Koagulologia – Mon Amour

Hematoonkologia.pl: Była Pani stypendystką w Instytucie Hematologii Paryżu w okresie kluczowym dla rozwoju hematologii. Jak pojawiły się w polu Pani zainteresowań hematologia i skazy krwotoczne?

Prof. Krystyna Zawilska: Po raz pierwszy wyjechałam do Francji w 1971 r. Poznanianka w czasach głębokiego PRL-u, uzyskałam stypendium rządu francuskiego, po zdaniu egzaminu w Ambasadzie Francuskiej ze znajomości języka. Wybrałam najlepszy ośrodek hematologii w Europie, prowadzony przez prof. Jeana Bernarda w Paryżu: l'Institut de Recherche sur les Maladies du Sang w szpitalu Saint-Louis. To prof. Bernard z Marcelem Bessisem po raz pierwszy uzyskał remisję w ostrej białaczce, a zainspirowany przez niego Jean Dausset odkrył system zgodności tkankowej HLA (Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny w 1980 r.). Trafiłam tam do laboratorium koagulologicznego zajmującego się diagnostyką skaz krwotocznych. Tam to wykryto m.in. obecność glikoprotein na powierzchni płytek krwi - prof. Bernard i prof. Jean Pierre Soulier opisali rzadką genetycznie uwarunkowaną chorobę (zespół Bernarda-Souliera), spowodowaną mutacją w genie kodującym syntezę kompleksu glikoprotein Ib/IX/V, niezbędnego do zachodzącej z udziałem czynnika von Willebranda adhezji płytek do warstwy podśródbłonkowej naczyń krwionośnych. Tam dokonano odkryć dotyczących patofizjologii wielu zaburzeń czynności płytek krwi. Nauczyłam się badania agregacji płytek, izolacji płytek, metod oceny uwalniania substancji wewnątrzpłytkowych, do dziś stosowanych.

Podejmowała Pani wówczas tematy, teraz na powrót aktualne.

Jednym z nich był udział płytek krwi w procesach zapalnych. Wspólnie z kolegami francuskimi opublikowałam dwie prace na temat udziału płytek krwi w zapaleniu, następnie opracowałam monografię na ten temat. Ostatnio wraca się do badań udziału płytek krwi w innych procesach – nie tylko w krzepnięciu. Płytki po aktywacji wydzielają szereg substancji, które mogą stymulować zapalenie, ale też niektóre z nich przeciwnie - działać przeciwzapalnie. Ta ich wielokierunkowość działania jest niezbyt dobrze poznana.

Jaki wpływ na Pani późniejszą drogę hematologa miały doświadczenia francuskie - obcowanie z wybitnym ośrodkiem klinicznym i osobowościami medycznymi?

To był bardzo owocny okres badań naukowych, Instytut tętnił życiem. Oprócz szefa, prof. Bernarda, pracowali tam też profesorowie: Jacques Caen i Alen Nurden, którzy opisali glikoproteiny płytkowe i następnie odkryli zaburzenie syntezy kompleksu glikoprotein IIb/IIIa w chorobie Glanzmanna . Pracował prof. Victor Izrael - wybitny hematolog, a także prof. Nageant, który dużo wniósł do badań radioizotopowych, stosowanych w hematologii. I prof. Gluckmann, która właśnie wróciła ze Stanów Zjednoczonych i stworzyła ośrodek przeszczepowy w Paryżu. Zapewne najlepszy wówczas w Europie.

Z tych badań powstała praca habilitacyjna dotycząca roli ADP w agregacji płytek?

Powstała ona później, podczas kolejnego stypendium we Francji w latach 1982 i 1983. Potem pracowałam we Francji jako lekarz-rezydent zagraniczny, zajmując się hematologią kliniczną - leczeniem chorych hematologicznych i onkohematologicznych na oddziale klinicznym w Instytucie Hematologii. Pracę przedstawiałam w Paryżu na zjeździe ISTH, w wtedy prof. Gustav Born, twórca turbidymetrycznej metody badania agregacji płytek, szeroko stosowanej i uznawanej do dzisiaj za złoty standard, zaproponował mi stypendium brytyjskie. W latach 1980-1891 pracowałam w Kings College University w Londynie w jego pracowni - znów nad rolą ADP. Badałam rolę płytek w zakrzepicy doświadczalnej. Powstałe prace opublikowałam w Britisch Journal of Hematology.

Koagulologia dynamicznie się rozwija…

Nauka o krzepnięciu jest fascynująca. Jej główne osiągnięcia wiążą się z postępem nauk podstawowych – biochemii, biofizyki i genetyki. Głębsza wiedza na temat poszczególnych zagadnień układa się w ciąg logiczny zdarzeń, a zarazem osiągnięć poznawczych. Poznanie biochemii czynników krzepnięcia dało asumpt do udoskonalenia profilaktyki i skutecznego leczenia zakrzepicy, np. dzięki opracowaniu nowych leków przeciwzakrzepowych – co uważam za wielkie osiągnięcie. Poznaliśmy rolę naturalnych antykoagulantów. Wiedza na temat ich niedoboru doprowadziła do poznania wrodzonej, a później także nabytej trombofilii, m.in. zespołu antyfosfolipidowego. Mechanizm krzepnięcia poznaliśmy niecałkowicie. Dopiero ostatnio zaczynamy rozumieć rolę czynnika XII. W kaskadzie krzepnięcia podkreśla się rolę drogi zewnątrzpochodnej - czynnika tkankowego TF, który w kompleksie z czynnikiem VII aktywuje krzepnięcie. W ostatnich latach pojawiło się wiele prac na temat znaczenia drogi wewnątrzpochodnej, którą zapoczątkowuje aktywacja czynnika XII przez polifosforany wydzielane z płytek. Wiemy, że proces ten odgrywa ważną rolę w krzepnięciu, a zwłaszcza w stabilizacji i propagacji zakrzepu, …i zakrzepicy.

Co koagulologia zawdzięcza genetyce?

Rozwój genetyki umożliwił poszerzenie zakresu diagnostyki skaz krwotocznych. Aktualnie umiemy rozpoznać ich wiele, a także niektóre bardzo rzadkie wrodzone skazy płytkowe. Oznaczamy defekty chromosomalne w wielu chorobach. W niedalekiej przyszłości diagnostyka wrodzonych skaz krwotocznych będzie w szerszym niż obecnie zakresie polegać na badaniach genetycznych.

Po powrocie do kraju zajmowanie się koagulologią było niejako przesądzone…

Tak, nauka o krzepnięcie pozostała dla mnie fascynującą dziedziną i obiektem badań naukowych, w Polsce początkowo głównie klinicznych, choć w uprawianiu jej napotkałam wiele trudności.

Stworzyła Pani znaczący ośrodek zajmujący się zaburzeniami krzepnięcia krwi w Polsce, pracownię hemostazy przy Klinice Hematologii Akademii Medycznej w Poznaniu, a potem w Oddziale Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistycznego Szpitala Miejskiego im. Józefa Strusia, sale izolacyjne dla chorych na ostre białaczki. Jakie programy badawcze prowadził Pani ośrodek?

Pracownia Hemostazy oficjalnie powstała w 1987 r. jako wyodrębniona jednostka poznańskiej Akademii Medycznej. W 2000 r. przeszła standaryzację, otrzymała akredytację European Concerted Action on Thrombosis (ECAT), ale w 2013 r. została niestety zlikwidowana.

Co do osiągnięć – jako pierwsi w kraju zastosowaliśmy streptokinazę w leczeniu zatorowości płucnej, ratując życie chorych z masywną zatorowością płucną, którzy często wcześniej ginęli. Heparyna bowiem – wcześniejszy standard – nie rozpuszczała zakrzepów, tymczasem po zastosowaniu streptokinazy dochodziło do lizy zmian zakrzepowych i szybkiego ustąpienia groźnych nieraz dla życia zmian hemodynamicznych. Jako drudzy – po prof. Stanisławie Łopaciuku - zastosowaliśmy streptokinazę w leczeniu zawału serca. Otrzymaliśmy ją dzięki moim kontaktom zagranicznym i zastosowaliśmy ją, właściwie eksperymentalnie, z bardzo dobrymi wynikami, po czym weszła do leczenia na stałe.

A „fibrynogen Poznań”?

Ponieważ trudne przypadki kierowano do nas z całego regionu, mieliśmy możliwość stawiania rzadkich rozpoznań. Rozpoznaliśmy m.in. występującą rodzinnie hipodysfibrynogenemię, charakteryzującą się skazą krwotoczną. Wykryliśmy zupełnie nową mutację genu kodującego syntezę fibrynogenu, a odkrycie opublikowaliśmy w czasopiśmie zagranicznym. „Nasz” fibrynogen został wpisany na listę nieprawidłowych fibrynogenów jako „fibrynogen Poznań”.

Do sukcesów zaliczam też powstanie w 2007 r. Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, której przewodniczę. Grupa stara się rozpowszechniać naukę o krzepnięciu. Zaburzenia krzepnięcia są problemem o charakterze interdyscyplinarnym. Mają z nimi do czynienia lekarze wszelkich specjalności: ginekolodzy, chirurdzy, neurolodzy, onkolodzy - a skądinąd - nie jest ona ich „mocną stroną”. Publikujemy wytyczne diagnozowania i leczenia skaz krwotocznych. Opublikowaliśmy kilka dotyczących diagnostyki i leczenia wrodzonej i nabytej hemofilii, rzadkich osoczowych skaz krwotocznych, wrodzonych zaburzeń czynności płytek krwi, diagnostyki i leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Bierzemy udział w opracowywaniu wytycznych profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepow0-zatorowej. Organizujemy co roku konferencje w Sopocie „Postępy w hemostazie”. Tegoroczna jest VIII (21-22 maja). Organizujemy warsztaty interdyscyplinarne i interaktywne: lekarze z naszej Grupy w różnych ośrodkach w Polsce mają wykłady dla hematologów, ale też internistów, lekarzy rodzinnych, chirurgów, anestezjologów, ginekologów itd. Materiały edukacyjne są też zamieszczane na stronie internetowej Grupy ds. Hemostazy: www.chorobykrwi.pl.

Przypuszczam, że przewidziane w Sopocie wykłady to zarazem przegląd nowości naukowych…

Przewidujemy sesję poświęconą mało znanym zaburzeniom hemostazy u noworodków i wcześniaków. Sesje na temat hemofilii, nowych mechanizmów aktywacji krzepnięcia, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych na nowotwory. Omówimy nowe międzynarodowe wytyczne dotyczące profilaktyki i leczenia zakrzepicy u chorych na nowotwory. Aż dwa wykłady poświęcimy nowym doustnym antykoagulantom - ukierunkowanym na konkretny czynnik krzepnięcia, np. na aktywny czynnik X albo na trombinę - i nie zawsze przestrzeganym zasadom bezpiecznego ich stosowania. Poprawiły one komfort terapii pacjentów, nie wymagają bowiem kontroli laboratoryjnej: oznaczania INR, przestrzegania odpowiedniej diety, są łatwiejsze w stosowaniu niż leki z grupy antagonistów witaminy K.

Czego jeszcze w koagulologii nie wiemy?

Co do skaz krwotocznych – wchodzą na rynek – co jest wielkim osiągnięciem – koncentraty rekombinowanych czynników krzepnięcia o przedłużonym działaniu, umożliwiające zmniejszenie częstotliwości ich podawania. Jest już – to wielki postęp – koncentrat rekombinowanego czynnika IX o przedłużonym działaniu (podawany raz w tygodniu albo co 10 dni). Wyzwaniem jest opracowanie koncentratów czynników krzepnięcia do podawania inną drogą niż dożylna. Toczą się badania nad zapobieganiem autoimmunizacji: powstawaniu inhibitorów u chorych na hemofilię, co jest najgorszym powikłaniem ich leczenia. Dąży się do opracowania koncentratów, które by nie powodowały pojawiania się inhibitora. W zakresie zakrzepicy przede wszystkim poszukuje się leków nowej generacji – skutecznych, a zarazem niepowodujących powikłań krwotocznych. Poszukiwania dotyczą inhibitorów czynnika XII i XI, odgrywających rolę w propagacji zakrzepów, bez wpływu na tworzenie się czopu płytkowego w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej. To ważne w kontekście starzejącej się populacji. Wiele osób w starszym wieku bierze leki przeciwkrzepliwe, np. z powodu migotania przedsionków albo żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, co je naraża na powikłania krwotoczne z powodu interakcji z lekami stosowanymi z powodu chorób współistniejących, czy też z powodu np. niewydolności nerek czy upadków związanych z zaburzeniami równowagi. Nowe doustne antykoagulanty stanowią postęp: można nimi łatwiej leczyć starszych chorych, choć nadal nie bez powikłań krwotocznych. Dlatego poszukuje się leków jeszcze bezpieczniejszych.

Nasza Grupa w ramach grantu prowadzi badanie na temat oceny skuteczności tzw. preparatów „omijających” w leczeniu nabytej hemofilii i hemofilii powikłanej inhibitorem. W chorobach tych, kiedy nie możemy podać czynnika VIII, stosujemy preparaty „omijające” – rekombinowany aktywny czynnik VII albo aktywowany koncentrat czynników rodziny protrombiny – APCC. Nie ma, jak dotąd, metod oceny ich skuteczności. Badamy w tym celu przydatność nowego globalnego testu hemostazy – testu generacji w osoczu trombiny, kluczowego enzymu w krzepnięciu. Mamy też do dyspozycji test tromboelastometrii. Badania te wykonujemy z nadzieją, że testy te umożliwią wybór i indywidualne dawkowanie preparatu „omijającego”, optymalne dla każdego chorego.

O czym w Pani Profesor dorobku należałoby jeszcze powiedzieć?

W tym miejscu chciałabym podziękować Koleżankom i Kolegom, którzy pracują w Grupie ds. Hemostazy, poświęcając swój czas na szerzenie wiedzy z zakresu koagulologii. Przy okazji też muszę wspomnieć o naszych staraniach o wprowadzenie umiejętności „koagulologia” – potwierdzającej kompetencje w zakresie zaburzeń hemostazy lekarzy różnych specjalności. Prowadzimy warsztaty, przyznajemy punkty edukacyjne – ale – mimo złożenia szczegółowego programu odpowiednich szkoleń – nie uzyskaliśmy akceptacji MZ. Szkoda, bo przypadki krwotoków czy zakrzepicy często przebiegają z zagrożeniem życia, a wiedza na temat hemostazy może to życie uratować.