VII Spotkanie Rady Ekspertów ds. Chorób Rzadkich Medycznej Racji Stanu | 2 marca 2023, godz. 11.00

Diagnoza choroby rzadkiej już wcześniej tworzyła i nadal tworzy zagrożenie śmiercią, inwalidztwem, izolacją społeczną i zubożeniem rodziny pacjentów. Jeśli do tego dodamy częste interwencje chirurgiczne, nie zawsze skuteczną walkę z towarzyszącym choremu bólem i poczucie bezsilności spowodowane brakiem dostępu do nielicznych, w tej grupie chorób, skutecznych metod leczenia - to mamy wystarczające powody, by szczególną troską objąć cierpiące na nie osoby. Na szczęście decyzje Ministra Zdrowia w ostatnich paru latach znacząco poprawiły dostęp refundacyjny pacjentów z chorobami rzadkimi do skutecznego leczenia. Według danych Ministra Zdrowia w 2021 r. refundacją objęto 68 nowych cząsteczko-wskazań, w tym 29 w chorobach rzadkich, w 2022 r. refundacją objęto 115 nowych cząsteczko-wskazań, w tym 37 w chorobach rzadkich, a już w 2023 r. zrefundowano 19 nowych cząsteczko-wskazań z zakresu chorób rzadkich na styczniowej i marcowej liście refundacyjnej.

Rada Ekspertów ds. Chorób Rzadkich Medycznej Racji Stanu opracowała w 2019 r. główne tezy przekazu do decydentów, środowiska medycznego, społeczeństwa, dotyczące problemów diagnostyki i terapii chorób rzadkich w Polsce. Z perspektywy systemu ochrony zdrowia dotyczą one niewielkiego odsetka populacji. Leczenie jest prowadzone w wysokospecjalistycznych ośrodkach klinicznych, a leki refundowane głównie w ramach programów lekowych Narodowego Funduszu Zdrowia. W 2021 r. został przyjęty przez Radę Ministrów Plan dla Chorób Rzadkich na lata 2021-2023. Przewiduje on utworzenie krajowych ośrodków referencyjnych, określonych dla wybranej choroby rzadkiej lub grupy takich chorób, które będą pełnić kluczową rolę w integracji opieki, a także współpracujących z nimi centrów eksperckich. Planowana jest poprawa dostępu do diagnostyki chorób rzadkich – w tym diagnostyki molekularnej. Ponadto mają powstać rejestry medyczne poszczególnych chorób, platforma informacyjna oraz paszport chorego. Na realizację Planu dla Chorób Rzadkich przeznaczono ok. 130 mln zł. Ukonstytuowała się Rada ds. Chorób Rzadkich. Jednocześnie wielkie nadzieje chorzy wiążą z Funduszem Medycznym, na który rocznie alokowane jest 4,2 mld zł, w tym na refundacje leków w chorobach rzadkich i onkologicznych 720 mln zł. W ramach Funduszu Medycznego osoby z chorobami rzadkimi mogą mieć refundowane terapie w ramach wykazu leków o wysokim stopniu innowacyjności (TLI) oraz wykazu leków o wysokiej wartości klinicznej (TLK). Wykazy tych technologii opracowuje Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, a zatwierdza Minister Zdrowia.

Na docenienie zasługuje fakt, że w skład Rady Funduszu Medycznego zostali powołani obok klinicystów i urzędników przedstawiciele dwóch organizacji pacjentów chorujących na choroby rzadkie. Według Audytu Krajowego Forum Orphan 2022 potrzeby pacjentów z chorobami rzadkimi w zakresie dostępu do technologii medycznych i optymalizacji opieki są wciąż bardzo duże. Organizacje pacjencie podkreślały różne problemy w zakresie dostępu do technologii medycznych oraz potrzebę utworzenia odpowiednich dla danej jednostki chorobowej modeli opieki. 91% organizacji pacjenckich wskazało na potrzebę wprowadzenia usprawnień i optymalizacji opieki, a szczególnie utworzenia ośrodków referencyjnych, modelu opieki koordynowanej oraz włączenia fizjoterapeutów i rehabilitantów. 83% wskazało na potrzeby w zakresie poprawy dostępu do technologii lekowych. 83% organizacji pacjenckich wskazało na konieczność poprawy dostępu do diagnostyki, w tym w szczególności dostępu do badań genetycznych, ale również monitorowanie postępu choroby. 71% zwróciło uwagę na potrzebę zmian organizacyjnych w zakresie edukacji lekarzy, przyznawania świadczeń pacjentom, wsparcia dla rodziny i opiekunów, wsparcia w szkole, edukacji i wzrostu dostępności do informacji, czy utworzenia rejestru pacjentów. 69% podkreśliło występowanie innych potrzeb niż te związane z technologiami lekowymi, wyrobami medycznymi, diagnostyką, czy optymalizacją opieki. 40% respondentów wskazało na poprawę sytuacji osób z chorobami rzadkimi w ostatnim roku. Natomiast pozostałe 60% organizacji pacjenckich objętych badaniem jest zdania, że sytuacja osób chorych na choroby rzadkie nie uległa poprawie. 51% wskazało na konieczność poprawy w dostępie do wyrobów medycznych, w tym wzrostu refundacji i zmiany kryteriów przyznawania wyrobów medycznych. 22% dostrzega w ramach innych potrzeb konieczność usprawnienia systemu orzecznictwa o niepełnosprawności. Porównując drugi Audyt Krajowego Forum Orphan z 2022 r. z pierwszym audytem przeprowadzonym w marcu 2021 r. można stwierdzić, że organizacje pacjentów z chorobami rzadkimi bardzo aktywnie uczestniczą w procesie optymalizacji systemu ochrony zdrowia przez aktywny głos i klarowne postulaty w dialogu publicznym. W 2021 r. partycypowało w badaniu 35 organizacji pacjenckich (73% z 48 członków KFO), natomiast w badaniu przeprowadzonym w 2022 r. wzięło udział 36 organizacji pacjenckich (72% z 50 członków KFO).

Poniżej przedstawiono wybrane choroby rzadkie oraz propozycje rozwiązań systemowych w zakresie optymalizacji opieki medycznej nad chorymi.

Pegcetacoplan w terapii nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH)

Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH) jest rzadko występującą chorobą. Szacuje się, że zapada na nią rocznie 1-2 osoby na 1 mln populacji.¹ PNH jest nabytym zaburzeniem genetycznym komórek macierzystych szpiku, dotyczącym wszystkich linii komórkowych wytwarzanych w szpiku. W przebiegu choroby występuje nasilona hemoliza wywołująca niedokrwistość, nadmierna aktywacja krzepnięcia prowadząca do zakrzepicy, nadciśnienia płucnego, przewlekłych bólów brzucha, anemii i wielu innych objawów znacznie obniżających jakość życia pacjentów. Przewlekłe objawy choroby mogą towarzyszyć pacjentowi przez wiele lat, a manifestacja w postaci incydentu zatorowego niemal zawsze jest nagła. Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa i związane z nią incydenty zakrzepowe u połowy nieleczonych chorych prowadzą do zgonu. Warto podkreślić, że choroba w znacznym stopniu dotyczy osób młodych (mediana wieku zachorowania to około 30 rok życia).² W EU zarejestrowane są dwa preparaty, które hamują układ dopełniacza C5. Są to: ekulizumab (data rejestracji 2007 r.) oraz rawulizumab (data rejestracji 2020 r.) Od 2018 r. w Polsce dostępne jest leczenie ekulizumabem w ramach programu lekowego. Lek ten jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże składową C5 dopełniacza i hamuje jego szkodliwe oddziaływanie na erytrocyty^3. Dalszy postęp terapii PNH dokonał się dzięki wprowadzeniu na rynek preparatu rawulizumab charakteryzującego się tym samym mechanizmem działania co ekulizumab przy mniejszej częstotliwości iniekcji dożylnych leku.⁴ Mimo zastosowania tego leczenia, 49% pacjentów leczonych inhibitorem C5 ma znacznie obniżony poziom hemoglobiny utrzymujący się w przedziale 8-11 g/dl, a 15 % wymaga leczenia przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych.⁴ Oznacza to, że znaczna część pacjentów z PNH jest leczona suboptymalnie lub całkowicie nieskutecznie. Niezadawalające rezultaty leczenia związane są z tym, że obecnie refundowane terapie blokują jedynie układ C5 dopełniacza odpowiadający za tworzenie białek skierowanych przeciwko błonie komórkowej erytrocytu (tzw. kompleks MAC). Zatem leki te są w stanie powstrzymać tak zwaną hemolizę wewnątrznaczyniową.⁵ U pacjentów, u których leczenie PNH nie przynosi rezultatów, postuluje się blokowanie układu C3 dopełniacza odpowiedzialnego za opłaszczanie erytrocytów białkami tego układu (tzw. opsonizacja). Zatem takie leczenie prowadzi do zahamowania hemolizy wewnątrznaczyniowej, ale i nie mniej istotnej hemolizy zewnątrz naczyniowej.⁶

Dlatego przełomem w leczeniu PNH jest zarejestrowany w grudniu 2021 r. pegcetacoplan w terapii nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH).⁷ Lek jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH), u których wystąpiła niedokrwistość po leczeniu inhibitorem C5 przez co najmniej 3 miesiące. Lek ten charakteryzuje się innowacyjnym mechanizmem działania na składową C3 dopełniacza, wywierając silne działanie hamujące na kaskadę C3 dopełniacza. Hamuje zarówno hemolizę wewnątrz-, jak i zewnątrznaczyniową. Lek ten może być stosowany u dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią, u których utrzymuje się niedokrwistość po leczeniu inhibitorem C5 przez co najmniej 3 miesiące.⁸ W badaniach porównawczych ekulizumabu z pegcetakoplanem pacjenci otrzymujący nową terapię (inhibitor C3 - pegcetacoplan) osiągnęli poziom hemoglobiny o 53% wyższy niż chorzy leczeni ekulizumabem.⁶ Oceniana za pomocą skali FACIT, 11 punktowa różnica na korzyść pacjentów leczonych pegcetacoplanem powoduje, że lek ten skutecznie zmniejsza odczucie zmęczenia związanego z niedokrwistością, poprawiając komfort życia chorych oraz ich normalne funkcjonowanie w życiu prywatnym i zawodowym.^6,9 Korzystny efekt terapeutyczny dotyczył także wyeliminowania koniecznych wcześniej transfuzji u 85% pacjentów leczonych pegcetacoplanem w porównaniu do 15% pacjentów leczonych ekulizumabem.⁶ Nie do przecenienia jest możliwość podania pegcetakoplanu podskórnie w warunkach domowych przez samego pacjenta lub jego opiekuna. Daje to dodatkową swobodę prowadzenia terapii oraz uwalnia pacjenta od regularnych wizyt w szpitalu lub przychodni celem dożylnego podania leku.

W związku z brakiem skutecznej opcji terapeutycznej dla pacjentów z PNH, u których leczenie ekulizumabem jest suboptymalne lub nieskuteczne, kluczowa jest pilna odpowiedź na niezaspokojoną potrzebę medyczną w tej wąskiej grupie chorych poprzez refundację pegcetakoplanu w Polsce.

Ekulizumab i rawulizumab w terapii nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH) oraz atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS)

Nocna napadowa hemoglobinuria to przewlekła, postępująca, wyniszczająca i zagrażająca życiu bardzo rzadka choroba charakteryzująca się wewnątrznaczyniową hemolizą spowodowaną ciągłym stanem aktywacji układu dopełniacza. Szacuje się, iż na PNH rocznie zapada ok. 1,3 osób na 1 mln populacji, a choroba dotyka przede wszystkim osób młodych – mediana wieku zachorowania to ok. 30 lat. Objawy kliniczne obejmują między innymi zakrzepicę i niewydolność nerek, które mogą być przyczyną przedwczesnego zgonu. Historycznie, ok. 35% pacjentów umierało z powodu PNH w ciągu 5 lat od postawienia diagnozy, a zakrzepica była przyczyną 40-67% zgonów. Ponadto osoby z PNH doświadczają wielu innych objawów takich jak nadciśnienie płucne, anemia, duszności, przewlekłe zmęczenie, hemoglobinuria, dysfagia, dystonia, bóle brzucha czy zaburzenia erekcji. Wszystkie te objawy w znaczący sposób wpływają na jakość życia pacjentów z PNH uniemożliwiając im normalne funkcjonowanie. Przewlekłe objawy choroby mogą towarzyszyć pacjentowi przez wiele lat, a manifestacja w postaci incydentu zatorowego niemal zawsze jest nagła. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy to ultrarzadka, zagrażająca życiu choroba, w której pacjenci doświadczają nagłych i postępujących epizodów mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) spowodowanych niekontrolowaną aktywacją dopełniacza z dominującym w obrazie klinicznym upośledzeniem czynności nerek. Dane epidemiologiczne wskazują, iż zapadalność na aHUS wynosi ok. 0,26-0,75 na 1 mln w populacji osób poniżej 20 r.ż. oraz 0,23 do 1,9 na 1 mln w populacji całkowitej. Choroba manifestuje się w różnym wieku, ale głównie dotyka dzieci. Choroba wpływa na funkcjonowanie wielu organów, charakteryzuje się niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, ostrym uszkodzeniem nerek i powikłaniami takimi jak infekcje, cytopenie, występowania zakrzepicy i krwotoku w narządach. Około 20-48% pacjentów doświadcza uszkodzenia narządów pozanerkowych, obejmujące ośrodkowy układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy, płuca czy układ pokarmowy, prowadzące do udarów, drgawek, zawału serca, krwotoków płucnych, czy zapalenia trzustki. W wielu przypadkach dysfunkcje wielonarządowe wiążą się ze złym rokowaniem, a pacjenci wymagają intensywnej opieki, w tym są uzależnieni od dializoterapii. Historycznie, ponad 20% dzieci oraz 30% dorosłych doświadczało schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu w ciągu roku od postawienia diagnozy.

W leczeniu PNH i aHUS zarejestrowane są dwa inhibitory C5 układu dopełniacza – ekulizumab i rawulizumab. Rawulizumab to pierwszy długodziałający inhibitor C5 układu dopełniacza z ponad 4-krotnie dłuższym okresem półtrwania niż ekulizumab, dzięki czemu zapenia natychmiastową, kompletną oraz długotrwałą inhibicję C5. Aktualnie w Polsce w leczeniu PNH i aHUS refundowana jest jedynie terapia ekulizumabem, który podawany jest pacjentom co 2 tygodnie w warunkach szpitalnych we wlewie dożylnym. Aktualnie życie pacjentów z PNH i aHUS podporządkowane jest chorobie. To młodzi ludzie, którzy są więźniami swojego leczenia. Życie ich samych oraz rodzin podporządkowane jest co dwutygodniowym wizytom w szpitalu i wlewom. Co dwutygodniowe wlewy ograniczają w znacznej mierze aktywność zawodową zarówno pacjentów, jak i ich bliskich, wpływają negatywnie na funkcjonowanie społeczne, życie rodzinne i psychikę chorych oraz ich rodzin, których życie również podporządkowane jest rygorowi terapii bliskiego. Każdy dojazd do szpitala na podanie leku, niejednokrotnie z odległych zakątków Polski to obciążenie dla całej rodziny (często po podaniu terapii pacjenci nie są w stanie sami wrócić do oddalonych o setki kilometrów domów) i koszty zarówno ekonomiczne, jak i społeczne. Stale rosnące koszty dojazdów powodują, że wielu pacjentów nie stać na dojazdy i rezygnują z terapii, narażając swoje życie; to również koszty zwolnień w pracy zarówno pacjenta, jak i osoby towarzyszącej, brakiem możliwości wykonywania zawodów, które wymagałyby dyspozycyjności chorych – częste nieobecności w pracy są przyczyną braku zrozumienia ze strony pracodawców i w efekcie utraty stanowiska pracy; zorganizowania opieki nad pozostawionymi w domu małymi dziećmi. Każda wizyta związana z podaniem zwiększa również ryzyko infekcji wirusowej i bakteryjnej, która w przypadku pacjentów z PNH i aHUS często kończy się potrzebą leczenia powikłań, toczeniami krwi i hospitalizacjami. Wielu pacjentów z uwagi na znaczne obciążenie związane z chorobą i leczeniem nie decyduje się na założenie czy powiększenie rodziny. Co dwutygodniowe wlewy obciążają również fizycznie. U pacjentów dochodzi do częstych zapaleń ściany żylnej i tkanek około żylnych w wyniku co dwutygodniowych wlewów. Personel medyczny nie jest w stanie wkłuć się, by podać lek. Część pacjentów w celu ułatwienia dokonywania wlewów ma zakładane porty naczyniowe. Warunkiem zachowania właściwości sprężystych membrany portu jest używanie do jej nakłuwania wyłącznie specjalnie do tego celu przeznaczonych igieł (igły Hubera lub tzw. igły o szlifie łyżkowym, rozmiar 22-18G), które nie przecinają silikonowych włókien membrany, a jedynie je rozwarstwiają. Niestety nie we wszystkich placówkach takie igły są dostępne, więc pacjenci są zmuszeni tozabezpieczania igieł na własną rękę. Port naczyniowy to rozwiązanie tymczasowe – może być używany przez wiele miesięcy, ale nie lat. W przypadku pacjentów z PNH czy u większości pacjentów z aHUS leczenie ma charakter przewlekły, jest stosowane do końca życia pacjenta. Obecność portu to również ryzyko zakażenia i sepsy – wielu pacjentów żyje w ogromnym stresie obawiając się zakażenia. U dzieci z aHUS, każde podanie dożylne leku i wizyta w szpitalu to ogromny stres szczególnie wśród najmłodszych pacjentów, który przekłada się na ich dobrostan psychiczny i zaległości w szkole.

Rawulizumab to pierwszy długodziałający inhibitor C5 układu dopełniacza z ponad 4-krotnie dłuższym okresem półtrwania niż ekulizumab, dzięki czemu zapewnia natychmiastową, kompletną oraz długotrwałą inhibicję C5. Schemat podawania rawulizumabu jest znacznie korzystniejszy niż w przypadku ekulizumabu. Rawulizumab podawany jest we wlewie dożylnym co 8 tygodni, a ekulizumabu co 2 tygodnie, a więc terapia rawulizumabem wymaga jedynie 6-7 podań rocznie, a terapia ekulizumabem nawet 26 podań. Rawulizumab charakteryzuje się podobną skutecznością i profilem bezpieczeństwa, co ekulizumab. Stwierdzono natomiast jego przewagę nad terapią ekulizumabem pod względem zmniejszenia ryzyka występowania przełomów hemolitycznych u pacjentów z PNH. Nawet do 29% pacjentów leczonych ekulizumabem może doświadczyć występowania przełomów hemolitycznych ze względu na krótszy okres półtrwania i niewystarczający poziom inhibicji układu dopełniacza, co prowadzi do powrotu objawów PNH i może wymagać dodatkowego leczenia np. w postaci transfuzji czerwonych krwinek. Terapia rawulizumabem charakteryzuje się mniejszą częstością występowania przełomów hemolitycznych u pacjentów z PNH ze względu na trwalszą i całkowitą inhibicję białka C5.

Mniej obciążające dla pacjenta terapie są standardem zarówno na świecie, jak i w sąsiadujących z Polską krajach Unii Europejskiej, między innymi: Niemczech, Hiszpanii, Luksemburgu, Francji (tylko PNH), Włoszech (tylko PNH), Austrii, Cyprze, Danii, Finlandii, Szwecji, ale również w krajach ze zbliżonym PKB do naszego takich jak: Węgry, Chorwacja, Grecja, Słowacja (tylko aHUS), Czechy. W Polsce również mamy przykłady chorób rzadkich, w których pacjenci mają dostęp do szerokiego wachlarza terapeutycznego, w tym leków, które są mniej obciążające dla pacjenta, przez co wpływają na podniesienie jakości ich życia (m.in. w chorobach rzadkich, takich jak choroba Gauchera, choroba Fabry’ego). Pacjenci powinni mieć dostęp do szerokiego wachlarza terapii, a decyzja o tym, którą terapię zastosować tak, by była dobrana jak najlepiej do indywidualnych potrzeb danego pacjenta, powinna należeć do lekarza.

Rawulizumab jest wyczekiwaną opcją terapeutyczną zarówno przez pacjentów (aż 93% pacjentów wskazuję tę opcję terapeutyczną jako preferowaną, nie tylko ze względu na korzystniejszy schemat dawkowania, lecz także lepszą kontrolę objawów choroby, skuteczność leku w okresach pomiędzy infuzjami oraz poprawę jakości życia i możliwość planowania aktywności), jak i klinicystów, która pozwoli na dostosowanie optymalnej terapii do potrzeb pacjenta i wpłynie na zmniejszenie obciążenia chorobą, poprawę jakości życia i aktywizację pacjentów oraz opiekunów, przynosząc jednocześnie korzyści dla systemu ochrony zdrowia oraz ośrodków realizujących program lekowy w postaci zmniejszenia kosztów związanych z podaniem leku i obciążeniem personelu medycznego. Refundacja rawulizumabu dla pacjentów z PNH o AHUS nie jest kwestią wygody, lecz potrzebą prowadzenia przez pacjentów i ich rodzin normalnego życia, takiego jakie wiodą inni chorzy z chorobami rzadkimi, gdzie dostęp do mniej obciążających dla pacjenta terapii jest standardem. Zmniejszenie częstości podań leku zredukuje obciążenie chorobą pacjentów, wpłynie na poprawę jakości ich życia oraz umożliwi im powrót do normalnej aktywności, zarówno pacjentów, jak i ich opiekunów. Zwiększenie aktywności zawodowej chorych oraz opiekunów przyniesie długoterminowe korzyści systemowe w związku ze zwiększoną produktywnością, ale też pozwoli pacjentom bezpieczniej patrzeć w przyszłość. Redukcja częstości wizyt związanych z podaniem leku przynosi korzyści także dla ośrodka realizującego leczenie i systemu ochrony zdrowia poprzez redukcję obciążenia personelu medycznego oraz redukcję kosztów związanych z wizytami i podaniem leku. Ograniczenie częstych wizyt w ośrodkach realizujących program oznacza zarówno dla pacjentów, jak i ich opiekunów możliwość powrotu do normalnej aktywności zawodowej, szkolnej i społecznej.

Awatrombopag w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP)

Terminem pierwotna małopłytkowość immunologiczna określa się stan, w którym dochodzi do obniżenia liczby płytek we krwi obwodowej poniżej 100 x 109/l, który cechuje izolowane obniżenie liczby płytek krwi przy jednoczesnym braku innych czynników mogących być tego przyczyną.¹⁰ ITP jest jedną z częstszych skaz płytkowych. W Polsce na podstawie badania PLATE zapadalność na ITP wynosi 3,5 na 100 tys. mieszkańców.¹¹ Jest to zdecydowanie mniej przypadków niż np. w USA, gdzie ostatnio raportowany odsetek wynosi co najmniej 8 dzieci na 100 tys. mieszkańców.¹²

Mimo, że małopłytkowość należy do jednej z najlepiej opisanych skaz krwotocznych, wciąż nie udało się w pełni wyjaśnić pełnego patomechanizmu ITP. Obecnie przyjmuje się wielokierunkowy mechanizm inicjacji choroby, w tym również możliwe tło genetyczne.¹³ W przebiegu małopłytkowości immunologicznej dochodzi do zwiększonego niszczenia płytek, które są opłaszczane przez autoprzeciwciała. Płytki są następnie niszczone przez komórki żerne układu siateczkowo-śródbłonkowego śledziony i/lub wątroby. Głównym przeciwciałem przeciwpłytkowym jest immunoglobulina klasy IgG, która skierowana jest przeciw glikoproteinom błony komórkowej GPIIb./IIIa i GPIb /IX oraz GPV.¹⁴ Mechanizm ten znacznie skraca czas życia płytek do około 2 dni, a także hamuje trombopoezę w szpiku kostnym. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia produkcji płytek z powodu uszkodzenia megakariocytów przez przeciwciała przeciwpłytkowe. Występuje również względny niedobór trombopoetyny.¹⁵

Początek ITP jest zwykle ostry. U chorych obserwuje się pojawienie wybroczyn i wylewów podskórnych. Mogą również wystąpić krwawienia z nosa, dziąseł, dróg rodnych i układu moczowego. Ryzyko tego rodzaju krwawień wzrasta znacznie przy liczbie płytek < 10 x 109/l (tzw. minimum hemostatyczne). Duża grupa pacjentów bardzo dobrze odpowiada na pierwszą linię leczenia w postaci glikokortykoidów lub immunoglobulin dożylnych. Niestety u części pacjentów odpowiedź na te leki nie utrzymuje się w sposób trwały. Pacjenci tacy regularnie, nawet 1-2 razy w miesiącu, wymagają hospitalizacji z powodu niskiej liczby płytek. Bardzo często w tej grupie chorych sytuacje stresowe, infekcje, nagłe zmiany pogody, powodują potrzebę hospitalizacji lub regularnych wizyt w poradni hematologicznej z powodu gwałtownie obniżonej liczby płytek. Choroba ta często wiąże się z uporczywym zmęczeniem obniżającym jakość życia chorych. W takiej grupie chorych, aktualnie obowiązujące wytyczne leczenia ITP zalecają zastosowanie najskuteczniejszych obecnie znanych leków stosowanych w terapii ITP - agonistów receptora trombopoetyny (TPO-RA).¹⁶ W Polsce, jako jednym z niewielu krajów Unii Europejskiej jest ograniczony dostęp do tej klasy leków. Obecnie pierwotną małopłytkowość immunologiczną (ITP) można leczyć w programie lekowym B.97. LECZENIE DOROSŁYCH CHORYCH NA PIERWOTNĄ MAŁOPŁYTKOWOŚĆ IMMUNOLOGICZNĄ (ICD-10: D69.3) dwoma agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA). Aby dostać któryś z refundowanych agonistów receptora trombopoetyny (eltrombopag lub romiplostim) pacjent musi poddać się najpierw zabiegowi splenektomii lub mieć potwierdzone przeciwskazania do tego zabiegu z opinią lekarza prowadzącego, anestezjologa oraz chirurga. Jest to rozwiązanie niespotykane nigdzie indziej na świecie. Klinicyści
widzą jednak niezaspokojoną potrzebę medyczną w przypadku, gdy przy braku lub utracie odpowiedzi na jeden z TPO-RA zmiana na drugi lek z tej grupy może się okazać skuteczna w 50-80% przypadków, a w przypadku działań niepożądanych nawet w 100%.

Awatrombopag został zarejestrowany w Unii Europejskiej w czerwcu 2019 r.¹⁷ Lek jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi oraz jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. primary chronic immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny).¹⁸ Awatrombopag w odróżnieniu od eltrombopagu nie wchodzi w interakcję z pokarmami. Jest to bardzo istotne dla pacjentów, ponieważ eltrombopag należy przyjmować doustnie przynajmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem. Utrzymywanie takiego reżimu jest bardzo uciążliwe dla pacjentów. Ponadto awatrombopag charakteryzuje się brakiem działania hepatotoksycznego, które ogranicza możliwości stosowania eltrombopagu. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że awatrombopag stymuluje 3-4 krotnie silniej produkcję płytek niż eltrombopag.¹⁹ Skuteczność leku awatrombopag została potwierdzona w polskiej praktyce klinicznej w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL) po wcześniejszym braku odpowiedzi na terapię wszystkimi innymi liniami leczenia refundowanymi w Polsce w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej: glikokortykoidami, immunoglobulinami oraz oboma agonistami trombopoetyny (eltrombopag i romiplostim).

Awatrombopag został zrefundowany od 1 stycznia 2023 r. w programie lekowym B.97. Leczenie dorosłych chorych na pierwotną małopłytkowość immunologiczną (ICD-10: D69.3). Lekarze prowadzący terapie w przewlekłej fazie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oczekują na rzeczywiste możliwości zastosowania jakiejkolwiek opcji terapeutycznej dla nieodpowiadających na dostępne metody leczenia pacjentów. Leki z grupy TPO-RA pomimo podobnego ogólnego mechanizmu działania, wykazują istotne różnice kliniczne, które mają wpływ na efekty terapeutyczne u pacjentów. Z tego powodu dostępność wszystkich TPO-RA oraz możliwość zmiany z jednego agonisty na drugi jest kluczowa w optymalizacji leczenia pacjentów z ITP w Polsce. Klinicyści i pacjenci liczą na refundację we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach, czyli stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi oraz w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. primary chronic immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny bez ograniczania związanego z przeciwskazaniem do splenektomii.

Kaplacyzumab w terapii nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej (aTTP)

Nabyta zakrzepowa plamica małopłytkowa (aTTP) to niezwykle rzadkie schorzenie hematologiczne o podłożu autoimmunologicznym. Choroba ta, nazywana również zespołem Moschcowitza, należy do grupy skaz krwotocznych małopłytkowych. Jej niespecyficzne objawy zazwyczaj pojawiają się nagle, a brak rozpoznania i co za tym idzie, wdrożenia leczenia, w większości przypadków prowadzi do zgonu pacjenta. Szacuje się, że może to dotyczyć nawet 80-90 proc. przypadków. Nabyta postać zakrzepowej plamicy małopłytkowej występuje głównie u pacjentów dorosłych i wynika z blokowania funkcji metaloproteinazy (ADAMT13) przez autoprzeciwciała. Na nabytą zakrzepową plamicę małopłytkową chorują młodzi, zdrowi ludzie. Co roku w Polsce diagnozuje się około 30 przypadków tej choroby. Najwięcej odnotowuje się osób młodych (w wieku 30 a 40 lat), nieco częściej chorują kobiety. Przyczyny choroby nie są do końca znane, ale u jej podłoża leżą choroby tkanki łącznej, jak np. toczeń rumieniowy czy reumatoidalne zapalenie stawów, zakażenia np. HIV, CMV, otyłość, a w przypadku niektórych kobiet ciąża. Czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu epizodów choroby mogą być także niektóre procedury medyczne, takie jak przeszczep komórek macierzystych krwi lub przeszczep szpiku kostnego, a także przyjmowanie niektórych leków. Przebieg choroby jest zwykle bardzo dynamiczny, a stan chorego pogarsza się bardzo gwałtownie. Choroba może się rozpoczynać gorączką, następnie dochodzi do niedokrwiennego uszkodzenia narządów wewnętrznych i pojawiają się objawy związane z wystąpieniem epizodu aTTP/iTTP, które wynikają z niedokrwiennego uszkodzenia narządów: mózgu, nerek, serca lub płuc. Są to zazwyczaj: bóle głowy, splątanie, zaburzenia widzenia, niedowłady, drgawki, zaburzenia rytmu serca, niewydolność oddechowa. Eksperci wskazują, że wystąpienie epizodu aTTP/iTTP może stanowić poważne zagrożenie dla życia pacjenta. Powodem są pojawiające się w tej chorobie zjawiska dużego niedokrwienia i uszkodzenia narządów takich jak: mózg, serce, płuca czy nerki. Dlatego właściwe i wczesne rozpoznanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej, pozwala na szybkie podjęcie właściwych kroków związanych z leczeniem i uratowaniem życia pacjenta.

Rozpoznanie choroby i właściwe określenie jej postaci (wrodzonej od nabytej) możliwe jest jedynie na podstawie wyników aktywności metaloproteinazy ADAMST13, który dokonuje się za pomocą specjalnego testu na oznaczenie aktywności tego enzymu, a rozpoznanie choroby stwierdza się na podstawie triady objawów: małopłytkowości, niedokrwistości hemolitycznej i niedokrwiennego uszkodzenia narządów. Choroba jest przyczyną nagłych, uciążliwych objawów i prowadzi do znacznego organicznego codziennego życia. Jej rozpoznanie wiąże się ze znacznym obciążeniem psychicznym, jak również ekonomicznym dla młodych osób, które z dnia na dzień muszą wyłączyć się z dotychczasowego, aktywnego życia zawodowego. Wystąpienie epizodu aTTP/iTTP stanowi poważne zagrożenie życia, a także wiąże się z pogorszeniem jakości życia, w większości młodych i do momentu epizodu choroby, zupełnie zdrowych osób. Nawet w przypadku szybkiego rozpoznania i zastosowanie dostępnego obecnie leczenia po kilku dniach lub tygodniach leczenia, u około 30% pacjentów dojdzie do nawrotu choroby. Obecnie dostępne opcje leczenia pacjentów z aTPP/iTTP wiążą się z dużym obciążeniem dla chorych, którzy muszą znosić długie i męczące cykle wymiany osocza. Dlatego też obecnie wyzwaniem jest wprowadzanie nowej opcji terapeutycznej, która pozwala zmniejszyć liczbę obciążających pacjentów plazmaferez, a przede wszystkim ograniczyć ilość epizodów choroby. Przełomową opcją terapeutyczną w leczeniu nabytej postaci choroby (aTTP/iTTP) jest terapia biologiczna przeciwciałem monoklonalnym – stosowana jako uzupełnienie terapii standardowej (PEX+ immunosupresja), która uniemożliwia adhezję płytek krwi pobudzaną przez ultra wielki czynnik von Willebranda (a w konsekwencji powstawanie zakrzepów). Kaplacyzumab został zarejestrowany w Unii Europejskiej w sierpniu 2018 r. i jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg, podczas epizodu nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) w połączeniu z wymianą osocza i immunosupresją. Kluczowe w zrozumieniu problemów pacjentów dotkniętych chorobą jest edukacja i dostarczenie wiedzy na jej temat, szczególnie tam gdzie czas diagnozy odgrywa znaczną rolę (np. izby przyjęć, lekarze specjaliści).

Dlatego też, z organizacji pacjentów w 2020 roku ruszyła pierwsza informacyjna kampania, „aTTP. Liczy się każda godzina”, która ma zwrócić uwagę na tę mało znaną chorobę i najważniejsze problemy polskich pacjentów ze zdiagnozowanym aTTP. W ramach kampanii, we współpracy z prof. Grzegorzem W. Basakiem powstała także karta pacjenta z aTTP/iTTP, która ma pomóc osobom chorym trafiającym do szpitala na szybką i właściwą interwencję medyczną. Kartę mogą zamawiać pacjenci bezpłatni poprzez wysłanie specjalnego zgłoszenia na Grupie Wsparcia. Widząc potrzeby: wsparcia, edukacji i integracji pacjentów z tą rzadką chorobą krwi w styczniu tego roku z inicjatywy pacjentów powołano do życia Grupę Wsparcia: Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) − choroba nasza i naszych bliskich, której celem jest wymiana informacji, poszerzanie wiedzy na temat choroby, nowoczesnego leczenia, podniesienie jakości życia pacjentów z aTTP/iTTP, a przede wszystkim wzajemne wsparcie.

Piśmiennictwo:

1. Puls Medycyny: https://pulsmedycyny.pl/chorzy-na-nocna-napadowa-hemoglobinurie-maja-szczescie-sa-dla-nich-leki-1110672
2. Bessler M, Hiken J. The pathophysiology of disease in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:104-10.
3. Hillmen P. et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. British Journal of Haematology, 2013, 162, 62–73
4. Luzatto l. et al. Management of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria:a personal view. British Journal of Haematology,153,709–720
5. Kulasekararaj AG, Griffin M,Langemeijer S, et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnalhemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3studies.Eur J Haematol. 2022;109(3):205‐214. doi:10.1111/ejh.13783214KULASEKARARAJET AL.
6. Hillmen P. et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria N Engl J Med 2021;384:1028-37. DOI: 10.1056/NEJMoa2029073
7. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1595.htm
8. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2021/20211213153802/anx_153802_pl.pdf
9. Peffault de Latour R. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022; 9: e648–59
10. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393. doi:10.1182/blood-2008-07-162503
11. Zawilska K, Podolak-Dawidziak M, Chojnowski K. Występowanie i leczenie samoistnej plamicy małopłytkowej (IPM) w Polsce na podstawie danych ankietowych PLATE. Acta Haematol Pol 2009. 2009;40, supl. streszcz. 35.
12. Shaw J, Kilpatrick K, Eisen M, Tarantino M. The incidence and clinical burden of immune thrombocytopenia in pediatric patients in the United States. Platelets. Published online July 4, 2019:1-8. doi:10.1080/09537104.2019.1635687
13. Swinkels M, Rijkers M, Voorberg J, Vidarsson G, Leebeek FWG, Jansen AJG. Emerging Concepts in Immune Thrombocytopenia. Front Immunol. 2018;9. doi:10.3389/fimmu.2018.00880
14. Stuart H. Orkin, David G. Nathan, David Ginsburg, A. Thomas Look, David E. Fisher, Samuel Lux. Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2-Volume Set - 9781455754144 | Elsevier Health Student and Practitioner Medical Books, ebooks and journals. Published December 2014. Accessed October 29, 2019
15. Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339(11):746-754. doi:10.1056/NEJM199809103391107
16. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780-3817. doi:10.1182/bloodadvances.2019000812
17. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1373.htm
18. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/doptelet-epar-product-information_pl.pdf
19. Al.-Samkari H, Kuter D. Relative potency of the thrombopoietin receptor agonistseltrombopag, avatrombopag and romiplostim in a patient withchronic immune thrombocytopenia Br J Haematol. 2018,183,168