Wytyczne

Już we wczesnym etapie pandemii COVID-19 zaobserwowano wysoką częstość epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a szczególnie zatorowości płucnej, głównie u osób z cięższym przebiegiem choroby, wymagających hospitalizacji (por. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a Covid-19).

Zespół antyfosfolipidowy (APS) to ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna, w której obecności autoprzeciwciał skierowanych przeciwko kompleksom białek i ujemnie naładowanych fosfolipidów towarzyszą: objawy zakrzepicy żylnej, tętniczej, lub zakrzepicy drobnych naczyń, a u kobiet – powikłania położnicze, głównie obumarcie płodu. Ze względu na nieznaną etiologię i nie do końca poznaną patofizjologię, oraz brak objawów klinicznych, które byłyby typowe wyłącznie dla APS dla badań nad diagnostyką i leczeniem zespołu konieczne jest stworzenie swoistych kryteriów klasyfikacyjnych.

Streszczenie

Nabyta hemofilia A jest chorobą autoimmunologiczną wywołaną przez przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII (FVIII). Przeciwciała te, nazywane krążącym antykoagulantem FVIII albo inhibitorem FVIII, powodują zmniejszenie aktywności FVIII w osoczu chorego, co objawia się skłonnością do nadmiernych krwawień. Nabyta hemofilia A jest zaliczana do ciężkich skaz krwotocznych. Typowe dla tej choroby są rozległe podskórne samoistne wynaczynienia krwi, krwiaki śródmięśniowe i zaotrzewnowe, krwawienia pourazowe, w tym po zabiegach chirurgicznych. W około 30% przypadków nabyta hemofilia A objawia się początkowo jedynie niewielkimi krwawieniami, które nierzadko mogą umknąć uwadze lekarza, jednak dopóki wykrywa się obecność inhibitora FVIII we krwi chorego, dopóty jest on zagrożony wystąpieniem ciężkiego, nierzadko śmiertelnego krwotoku.

Mikroangiopatie zakrzepowe (thrombotic microangiopathy, TMA) stanowią grupę schorzeń charakteryzujących się niedokrwistością hemolityczną mikroangiopatyczną, małopłytkowością oraz zakrzepicą drobnych naczyń.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) jest rzadką, zagrażającą życiu chorobą spowodowaną ciężkim niedoborem ADAMTS13, metaloproteinazy rozszczepiającej wielkocząsteczkowe multimery czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF).

Krwotoki położnicze i ginekologiczne są nadal częstym i ciężkim powikłaniem występującym u kobiet w wieku rozrodczym oraz okresie pełnej aktywności fizycznej i zawodowej. Problem ten dotyczy nie tylko kobiet w krajach rozwijających się, ale w dobie ciągle narastającego odsetka cięć cesarskich i związanego z tym kilkukrotnie wyższego ryzyka wystąpienia krwotoku okołoporodowego, także krajów wysokorozwiniętych, w tym Polski.

W ramach ukazujących się od 2018 roku zaleceń dotyczących postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), American Society of Hematology we współpracy z McMaster University GRADE Centre, z Kanady publikuje obecnie swoje 23 zalecenia dotyczące testowania chorych w kierunku wrodzonej i nabytej trombofilii. Przeważającą większość dotychczasowych zaleceń ASH dotyczących różnych aspektów diagnostyki i postępowania w ŻChZZ, które ukazały się do tej pory, opublikowaliśmy w wersji polskiej na łamach naszego Portalu.

Przedstawione w omawianym artykule wytyczne zostały przygotowane w imieniu Międzynarodowej Rady Normalizacji w Hematologii (ICSH). Celem dokumentu jest określenie wskazówek i zaleceń dotyczących oznaczania inhibitorów czynnika VIII (FVIII) i IX (FIX). W ramach tej pracy omówiono testy przesiewowe w kierunku inhibitorów, zasady oznaczania, wymagania dotyczące próbek oraz testów i ich interpretacja, zapewnienie jakości, interferencje i najnowsze osiągnięcia. Niniejsze wytyczne koncentrują się na zaleceniach dotyczących wystandaryzowanej procedury oznaczania laboratoryjnego inhibitorów FVIII i FIX typu I. Zalecenia opierają się na danych opublikowanych w recenzowanej literaturze i opiniach ekspertów.

Rzadkie zaburzenia krzepnięcia mogą stanowić istotne trudności w diagnostyce i postępowaniu. Ponadto wśród osób dotkniętych chorobą obserwuje się znaczne międzyosobnicze zróżnicowanie fenotypu krwawienia, co utrudnia ocenę ryzyka krwawienia u osób dotkniętych chorobą.

Monitorowanie leczenia antagonistami witaminy K (VKA) wymaga częstych pomiarów czasu protrombinowego (PT), z wynikami wyrażonymi jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), które są wykorzystane do dostosowania dawki leku. Obliczenie INR wymaga znajomości międzynarodowego wskaźnika czułości tromboplastyny (ISI) oraz średniej geometrycznej normalnego PT (MNPT) i jest obliczane dla ≥20 zdrowych osób i określone dla kombinacji tromboplastyna/koagulometr. Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), wartość ISI należy wyznaczyć, badając PT osocza pacjentów ustabilizowanych na VKA i osób zdrowych, za pomocą kalibrowanego zestawu tromboplastyna/koagulometr i standardu tromboplastyny.

Pacjenci z chorobą nowotworową często otrzymują leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe, ale także często przeprowadza się u nich zabiegi, które mogą wymagać przerwania stosowania tych leków. W tej grupie chorych obserwuje się także małopłytkowość wynikającą z samej choroby, jak i terapii przeciwnowotworowej, co dodatkowo zwiększa ryzyko związane z procedurami inwazyjnymi. Aby ujednolić sposób postępowania, a jednocześnie zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów, Podkomitet ds. Hemostazy i Nowotworów Złośliwych Komitetów Naukowych i Standaryzacyjnych Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy opracował praktyczne wytyczne postępowania z pacjentami otrzymującymi leki przeciwzakrzepowe lub z małopłytkowością wymagającymi wykonania procedury inwazyjnej. 

Niniejsze wytyczne, przygotowane przez Grupę do spraw Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, stanowią aktualizację wytycznych wydanych w 2008 roku. Wobec braku odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych z randomizacją, dotyczących diagnostyki i leczenia choroby von Willebranda, przedstawione zalecenia opierają się w dużej mierze na badaniach retrospektywnych, opiniach ekspertów, opisach serii przypadków, jak też na wytycznych opublikowanych w innych krajach. W indywidualnych sytuacjach klinicznych decydujące znaczenie mogą mieć ocena kliniczna oraz doświadczenie lekarza.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP). Jej zapadalność szacuje się w Europie na 104-183 na 100 000 pacjentolat, z przewagą mężczyzn (1,2:1). ŻChZZ może być wywoływana przez wiele wrodzonych i nabytych czynników ryzyka. Do najważniejszych należą: hospitalizacja z powodu operacji lub ostrej choroby internistycznej, aktywna choroba nowotworowa oraz stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Najczęściej epizod ŻChZZ wynika z jednoczesnego działania ≥ 2 czynników o różnej sile działania.

Już w czasie pierwszych miesięcy trwania pandemii COVID-19 opisywano u hospitalizowanych chorych zwiększoną częstość epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dotyczyło to szczególnie osób wymagających intensywnej terapii. Sygnalizowaliśmy ten problem na naszym Portalu już w kwietniu 2020 roku (patrz: "Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a COVID-19"). W tym kontekście opisywano także już wówczas korzyści płynące z zastosowania heparyn, głównie preparatów drobnocząsteczkowych. Od tego czasu minęło ponad dwa lata, a mimo to ciągle nie mamy pewności co do optymalnego doboru chorych, czasu rozpoczęcia leczenia, właściwych dawek heparyny, oraz ewentualnej roli innych leków przeciwzakrzepowych.

Międzynarodowa grupa 15 specjalistów z dziedziny hematologii opracowała wspólne zalecenia dotyczące postępowania wobec pacjentów z rozpoznaną hemofilią B. Zalecenia te obejmują pięć głównych obszarów: wybór produktu, aspekt monitorowania środka terapeutycznego, optymalizację dawki, postępowanie w przypadku obecności inhibitorów i zastosowanie terapii genowej. Zalecenia zostały opracowane przy użyciu zmodyfikowanego formatu Delphi na podstawie systematycznego przeglądu literatury oraz dyskusji doświadczeń klinicznych.

Poziom dowodów i siła zaleceń zostały omówione zgodnie z metodą Delphi i oceniane wg zasad Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

Stworzenie aktualizacji stało się niezbędne, ponieważ, oryginalne zalecenia podkomitetu ISTH, dotyczące zasad oznaczania antykoagulantu tocznia (LA, lupus anticoagulant) pochodzą z 2009 roku [1].

Historia  antykoagulantu tocznia ma już 70 lat. W 1952 r. Conley i Hartmann opisali po raz pierwszy u chorych na toczeń rumieniowaty przedłużenie czasów krzepnięcia, zależnych od fosfolipidów. W 1972 roku Feinstein i Rapaport nazwali to zjawisko antykoagulantem toczniowym  [2]. Obecnie wiemy, iż spośród wszystkich laboratoryjnych kryteriów zespołu antyfosfolipidowego (antiphospholipid syndrome = APS) LA wiąże się najsilniej z powikłaniami zakrzepowymi zespołu [3]. Zatem jego oznaczanie stanowi jedną z podstaw laboratoryjnej diagnostyki zespołu antyfosfolipidowego.

Przedstawiamy serię zaleceń American Society of Hematology, dotyczących postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Najnowsze z nich dotyczą  profilaktyki i leczenia ŻChZZ u chorych z nowotworami złośliwymi (cancer patients) i zostały przygotowane przez zespół międzynarodowych ekspertów pod auspicjami McMaster University GRADE Center.

W 2021 roku kontynuowana jest w Blood Advances seria zaleceń American Society of Hematology, dotycząca postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Tym razem zespół międzynarodowych ekspertów pod auspicjami McMaster University GRADE Center, przedstawia zalecenia dotyczące profilaktyki i leczenia ŻChZZ u chorych z nowotworami złośliwymi (cancer patients).

Niedawne problemy produkcyjne i zwiększone zużycie probówek do pobierania krwi z cytrynianem sodu 3,2% do testów krzepnięcia, w skali globalnej skłoniło szpitale, kliniki i laboratoria, do poszukiwania rozwiązań alternatywnych. Konieczność przygotowania własnych probówek do pobierania krwi z cytrynianem sodu lub zakupu produktów komercyjnych z nieznanych źródeł produkcyjnych, mają szczególne znaczenie dla laboratoriów wykonujących testy krzepnięcia. Powszechnie wiadomo, że istnieją różnice między producentami probówek  co sprawia, że przejście na nowe metody pobierania krwi może być trudne.

.

Faza przedanalityczna jest głównym źródłem niedokładnych lub błędnych wyników badań laboratoryjnych. W przypadku testów układu krzepnięcia aż ¾ błędów laboratoryjnych można przypisać właśnie tej fazie. Wiele błędów przedanalitycznych jest konsekwencją niewłaściwego pobierania i postępowania z materiałem, przechowywania oraz transportu próbek krwi. Problemy przedanalityczne są powszechne i dotyczą około 5% próbek badanych, przy czym połowę stanowią sytuacje, w których próbki nie docierają do laboratorium, hemoliza (20%), skrzep w próbce (14%) i zastosowanie nieodpowiedniego antykoagulantu (14%). 

Pandemia COVID-19 dotarła do Polski na początku 2020 r. W kwietniu ubiegłego roku, w czasie pierwszej fazy pandemii informowaliśmy już naszych Czytelników o szczególnej skłonności chorych na COVID-19 do rozwoju powikłań zakrzepowych, przede wszystkim żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, często pod postacią zatorowości płucnej i głównie w najcięższych formach choroby (Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a covid-19). W nielicznych wówczas badaniach autopsyjnych obserwowano, iż u szeregu chorych zatorowość płucna była przyczyną zgonu, ale u wszystkich obecne były rozsiane, drobne zakrzepy w łożysku płucnym [1]. Towarzyszył temu w badaniach laboratoryjnych znaczny wzrost stężenia dimeru D, korelujący z ciężkością przebiegu choroby i wiążący się z niekorzystnym rokowaniem.