Wytyczne

Nabyta hemofilia A (acquired hemophilia A, AHA) jest ciężką skazą krwotoczną wywołaną przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). Choroba charakteryzuje się nagłym wystąpieniem skazy krwotocznej z towarzyszącym izolowanym wydłużeniem czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT). Z powodu nagłego przebiegu i różnorodnej lokalizacji krwawień oraz obecności chorób współistniejących,  chorzy z AHA często nie zgłaszają się bezpośrednio do hematologa, ale do lekarzy innych specjalności, bez doświadczenia w leczeniu skaz krwotocznych. Rzadkość występowania AHA oraz brak dostatecznej wiedzy na jej temat wśród lekarzy mogą prowadzić do opóźnienia diagnostyki i leczenia, co  w istotnym stopniu wpływa na rokowanie.

Zastosowanie każdej nowej metody w badaniach klinicznych wymaga szczegółowej oceny pod kątem przydatności w określonym zakresie. Ponieważ poprzednie zalecenia ukazały się w 2006 roku, obecnie Międzynarodowe Towarzystwo ds. Standardyzacji w Hematologii (International Council for Standardisation in Hematology, ICSH) opracowało nowy dokument, który zawiera wskazówki dotyczące przeprowadzania procesów weryfikacji, walidacji i wdrażania wymagań organów akredytujących [1].

Prezentowane poniżej wytyczne stanowią kontynuację streszczenia „Leczenie choroby von Willebranda – wytyczne 2021 (ASH, ISTH, NHF, WFH), część I – długoterminowa profilaktyka, stosowanie desmopresyny, leczenie przeciwkrzepliwe”.

Siłę dowodów w przedstawionych zaleceniach oceniano według klasyfikacji GRADE (Grading of Recommendation Assesment, Development and Evaluation) i przedstawiono jako: silna rekomendacja (postępowanie zalecane) zalecenie warunkowe (postępowanie sugerowane).

Celem prezentowanych wytycznych, opartych na dowodach naukowych, jest optymalizacja postępowania terapeutycznego u pacjentów z chorobą von Willebranda (von Willebrand disease, VWD). Zostały one przygotowane przy współpracy Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (American Society of Hematology, ASH), Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (International Soceity on Thrombosis and Haemostasis, ISTH), Narodowej Fundacji Hemofilii (National Hemophilia Foundation, NHF) i Światowej Federacji Hemofilii (World Federation of Hemophilia, WFH).

Wprowadzenie

• Różne skazy krwotoczne mogą mieć bardzo podobne objawy kliniczne, dlatego też, aby zapewnić pacjentowi odpowiednie leczenie, niezbędne jest postawienie właściwej diagnozy.

Zalecenia Grupy ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów 2019

Leczenie pacjenta chorego na hemofilię nie sprowadza się wyłącznie do podawania mu  koncentratu brakującego czynnika krzepnięcia w chwili wylewu, ale od wielu już lat koncentruje się na profilaktyce krwawień. Takie też priorytety zawarte zostały w nowych zaleceniach World Federation of Hemophilia (WFH, Światowe Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię), opracowanych w  2020 roku.

Wytyczne Komitetu Naukowego i Normalizacyjnego ds. antykoagulantu toczniowego/ przeciwciał antyfosfolipidowych Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy.

Zalecenia American Society of Hematology (ASH) powstały we współpracy z MacMaster University GRADE Centre, w oparciu o wiedzę opartą na faktach, wynikającą z systematycznych przeglądów badań klinicznych. W zaleceniach postanowiono udzielić odpowiedzi na ważkie pytania, priorytetowe dla klinicystów i dorosłych pacjentów. Nie ujęto w nich jednak problemu zakrzepicy w przebiegu choroby nowotworowej.  Będzie to temat osobnego opracowania. Ustalono 28 zaleceń, obejmujących początkowe leczenie ŻChZZ (pierwsze 5 dni do 3 tyg.), leczenie podstawowe (3- 6 mies.) i wtórną prewencję (poza 3-6 mies., często bezterminowo), oraz leczenie nawrotów ŻChZZ. Punkt kończący leczenie podstawowe (3-6 mies.), jest jednocześnie punktem podjęcia decyzji o zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego, lub jego kontynuacji w ramach prewencji wtórnej.

Zastosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów u chorych z zespołem antyfosfolipidowym wymaga uściślenia wskazówek w związku ze zróżnicowanymi zaleceniami European Medicine Agency i wielu narodowych i międzynarodowych towarzystw naukowych. Zadania tego podjęły się dwa podkomitety (Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies Scientific and Standardization Committee [SSC], oraz SSC Control of Anticoagulation) International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).

Każdy chory na hemofilię powinien mieć możliwość wykonania badania genetycznego, identyfikującego mutację sprawczą. Podobnie obligatoryjne oraz potencjalne nosicielki hemofilii (kobiety narażone na ryzyko nosicielstwa) powinny mieć dostęp do diagnostyki molekularnej, ukierunkowanej na wykrycie konkretnej mutacji, zidentyfikowanej u probanda. Zasadność badania należy u nich umotywować analizą drzewa genealogicznego (powinna oba być załączona do skierowania na badanie genetyczne).

Prezentowane wytyczne łączą i aktualizują uprzednio opublikowane wersje zaleceń Brytyjskiego Towarzystwa Hematologów (British Society of Haematology, BSH). Wytyczne te dotyczą dwóch ważnych kwestii w funkcjonowaniu laboratorium wykonującego badania układu hemostazy, a mianowicie: 1) postępowania przedanalitycznego (patrz: Wytyczne dotyczące laboratoryjnych aspektów badań stosowanych w diagnostyce zaburzeń układu hemostazy zmienne przedanalityczne) oraz 2) zagadnień metodycznych. Ponadto jasno określają także wybór i metodologię testów stosowanych w diagnostyce skłonności do krwawień lub zakrzepicy.

Wybór koncentratu

WFH zaleca stosowanie koncentratów rekombinowanych czynników krzepnięcia na równi z koncentratami osoczopochodnymi. Wyboru pomiędzy tymi dwiema grupami należy dokonywać zgodnie z lokalnymi wytycznymi, dostępnością, kosztem oraz preferencjami pacjenta, kierując się bezpieczeństwem, jakością, stopniem oczyszczenia oraz skutecznością danego preparatu.

Ustalenie właściwego rozpoznania u osoby z podejrzeniem skazy krwotocznej wymaga prawidłowo przeprowadzonej diagnostyki laboratoryjnej. W wytycznych WFH szczegółowo przedstawiono zalecenia dotyczące diagnostyki laboratoryjnej hemofilii oraz monitorowania leczenia.

Ogólne zasady opieki nad chorymi na hemofilię
Optymalizacja leczenia chorych na hemofilię wymaga stworzenia programu terapeutycznego powiązanego z systemem opieki zdrowotnej, zarządzanego przez powołaną w tym celu grupę ekspertów. Realizacja takiego programu jest możliwa dzięki współpracującym ze sobą ośrodkom kompleksowej opieki, istnieniu narodowego rejestru chorych na hemofilię, zapewnionemu dostępowi do leków stosowanych w profilaktyce i leczeniu krwawień oraz ustalonemu systemowi ich dystrybucji. 

Prezentowane wytyczne łączą i aktualizują uprzednio opublikowane wersje zaleceń Brytyjskiego Towarzystwa Hematologów (British Society of Haematology, BSH).

Nabyta hemofilia A (acquired hemophilia A, AHA) charakteryzuje się wystąpieniem nagłej skazy krwotocznej z towarzyszącym izolowanym wydłużeniem czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT). Choroba jest spowodowana obecnością autoprzeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII), które znoszą jego funkcję koagulacyjną. AHA występuje najczęściej u kobiet w okresie okołoporodowym oraz u osób powyżej 60. roku życia.

Antytrombina (AT, antithrombin) jest inhibitorem proteazy serynowej, hamując głównie trombinę (czynnik IIa) i czynnik Xa, ale także czynniki VIIa, IXa, XIa, XIIa, kallikreinę i plazminę. Farmakologicznie heparyna wiąże się z antytrombiną, odsłaniając miejsce reaktywne antytrombiny i przyspieszając jej aktywność około 1000-krotnie. Fizjologicznie, siarczan heparanu będący naturalnym składnikiem powierzchni komórek śródbłonka, miejscowo zwiększa aktywność antytrombiny.

Choroba nowotworowa niesie ze sobą cztero- do siedmiokrotnie wyższe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w porównaniu z osobami tej samej płci i wieku, nie obciążonych nowotworem [1]. Jednocześnie około 20% wszystkich przypadków ŻChZZ pojawia się w łączności z aktywną chorobą nowotworową [2]. Przy trzykrotnie wyższej częstości zatorowości płucnej zakończonej zgonem zakrzepica staje się więc wiodącą bezpośrednią przyczyną śmierci u chorych nowotworowych [3]. Stąd zapobieganie i leczenie ŻChZZ u tych osób staje się jednym z najważniejszych pomocniczych zadań terapeutycznych.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) występująca w okresie okołooperacyjnym niesie ze sobą znaczną chorobowość i śmiertelność. Mimo upowszechnienia profilaktyki przeciwzakrzepowej u tych chorych, nadal ok. ¼ wszystkich przypadków ŻChZZ stanowią chorzy chirurgiczni. Stąd American Society of Hematology wespół z GRADE Center z McMaster University, Hamilton, Kanada, opublikowało pod koniec 2019 roku szczegółowe zalecenia, dotyczące zapobiegania i leczenia ŻChZZ u chorych hospitalizowanych z przyczyn chirurgicznych. Panel ekspertów opracował 30 zaleceń, dotyczących różnorodnych sytuacji i specjalności zabiegowych.

Wprowadzenie emicizumabu (Hemlibra, ACE910; Hoffman-la Roche) istotnie rozszerza możliwości leczenia pacjentów z ciężką hemofilią A, zarówno w grupie z inhibitorem i jak i bez inhibitora czynnika VIII (FVIII; factor VIII) oraz stanowi alternatywę tradycyjnej terapii substytucyjnej FVIII. Nowatorski charakter i sposób działania cząsteczki emicizumabu niesie jednak ze sobą wpływ na oznaczenia laboratoryjne parametrów krzepnięcia u pacjentów otrzymujących to leczenie.

Dawkowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K:

W związku ze zwiększającą się liczbą dostępnych na rynku bezpośrednich leków przeciwzakrzepowych (DOAC = direct oral anticoagulants) i pewnymi różnicami w zasadach ich dawkowania, przedstawiamy tabelaryczne zasady podawania DOAC w podstawowych wskazaniach do ich stosowania w codziennej praktyce internistycznej.