Zakrzepica - Artykuły

Zapraszamy do zapoznania się z nagraniem wywiadu przeprowadzonego z prof. dr hab. n. med. Anettą Undas z Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego podczas XXXI Zjazdu Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów w Katowicach. 

W ramach profilaktyki powikłań zatorowych, głównie niedokrwiennego udaru mózgu i zatorów w krążeniu systemowym, chorzy z migotaniem przedsionków stosują leczenie przeciwzakrzepowe. Leczenie to wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem krwawień, które u pewnych chorych może być znaczne. Dotąd najpopularniejszym narzędziem, używanym tutaj do oceny ryzyka krwawień była skala HAS-BLED.

Zespół antyfosfolipidowy (APS) to ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna, w której obecności autoprzeciwciał skierowanych przeciwko kompleksom białek i ujemnie naładowanych fosfolipidów towarzyszą: objawy zakrzepicy żylnej, tętniczej, lub zakrzepicy drobnych naczyń, a u kobiet – powikłania położnicze, głównie obumarcie płodu. Ze względu na nieznaną etiologię i nie do końca poznaną patofizjologię, oraz brak objawów klinicznych, które byłyby typowe wyłącznie dla APS dla badań nad diagnostyką i leczeniem zespołu konieczne jest stworzenie swoistych kryteriów klasyfikacyjnych.

W ramach ukazujących się od 2018 roku zaleceń dotyczących postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), American Society of Hematology we współpracy z McMaster University GRADE Centre, z Kanady publikuje obecnie swoje 23 zalecenia dotyczące testowania chorych w kierunku wrodzonej i nabytej trombofilii. Przeważającą większość dotychczasowych zaleceń ASH dotyczących różnych aspektów diagnostyki i postępowania w ŻChZZ, które ukazały się do tej pory, opublikowaliśmy w wersji polskiej na łamach naszego Portalu.

Trombofilia usposabia do wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) na skutek obecności określonych cech o podłożu wrodzonym lub nabytym. Najczęstszymi wrodzonymi przyczynami trombofilii jest obecność czynnika V Leiden (CzVL) oraz mutacji G20210A genu protrombiny (MGP). Istnieją przesłanki sugerujące, iż ryzyko krwawienia u chorych obarczonych tymi wariantami genetycznymi i leczonych lekami przeciwzakrzepowymi jest niższe niż w populacji ogólnej.

Skala ryzyka VTE-PREDICT

U chorych leczonych z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), po zakończeniu obowiązkowego trzymiesięcznego leczenia podstawowego, kluczową decyzją, którą obecnie podejmuje lekarz wraz z właściwie poinformowanym chorym jest zaprzestanie, lub bezterminowa kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego.. Na decyzję tę zasadniczy wpływ ma ocena ryzyka nawrotu ŻChZZ oraz ryzyka krwawienia (ok.1-2% rocznie), jeśli leczenie przeciwzakrzepowe miałoby być kontynuowane. O ile w przypadku dużych, przemijających czynników ryzyka (duży uraz,  zabieg chirurgiczny) ryzyko nawrotu jest niewielkie (z reguły 3% rocznie, lub nawet mniej).

Chorzy na chorobę nowotworową są siedmiokrotnie bardziej narażeni na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w porównaniu z osobami zdrowymi. U takich chorych po przebyciu epizodu ŻChZZ współczesne zalecenia sugerują długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową heparynami drobnocząsteczkowymi. Współczesne badania wskazują także na wysoką skuteczność stosowania bezpośrednich, doustnych inhibitorów krzepnięcia (DOAC). Badania te analizowały jednak skuteczność pojedynczych DOAC w porównaniu z dalterparyną (badania CARAVAGGIO, ADAM-VTE, SELECT-D, HOKUSAI_VTE Cancer – wnioski z tych badań omawiano już wcześniej na łamach naszego Portalu – przyp. red.).

Choroba nowotworowa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Poczynione w ostatnich latach postępy w diagnostyce i leczeniu chorób nowotworowych, przedłużając życie chorych mogły jednocześnie istotnie zmienić zapadalność na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Stąd postanowiono ocenić aktualną częstość występowania ŻChZZ u chorych na nowotwory w oparciu o duńskie populacyjne rejestry zdrowia, które obejmują szereg danych dotyczących opieki zdrowotnej całej ludności Danii.

Choroba nowotworowa jest silnym czynnikiem ryzyka wystąpienia epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), występując u 5-20% chorych z aktywnym nowotworem złośliwym. Z kolei około 20% przypadków potwierdzonej ŻChZZ obserwujemy u chorych na nowotwór [1].  Ryzyko zmienia się w szerokich granicach w zależności od rodzaju nowotworu, stosowanego leczenia, innych współistniejących indywidualnych czynników ryzyka ŻChZZ, jak i hospitalizacji.

Zakrzepica żył głębokich (ZŻG) jest choroba wieloczynnikową, wiodącą do szeregu klinicznych następstw. Jednakże podstawą klasyfikacji jej wyjściowych przyczyn jest obecnie jedynie ryzyko nawrotu. Stąd podjęto próbę analizy różnych fenotypów ZŻG pod względem występowania jej następstw: nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻCZZ), zespołu pozakrzepowego, epizodów tętniczych oraz nowotworów.

W ostatnich latach leczenie przeciwzakrzepowe wykroczyło daleko poza stosowane przez kilka dziesięcioleci preparaty heparyn i antywitamin K. Przede wszystkim pojawiły się bezpośrednie doustne inhibitory czynnika Xa i trombiny, które stały się podstawowymi lekami w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pojawiło się określenie direct oral anticoagulants (DOAC). Jednakże ostatnio intensywnym badaniom poddawane są preparaty hamujące czynnik XI oraz czynnik XII, o najpewniej korzystniejszym stosunku korzyści do ryzyka, różnych drogach podawania, a w niektórych przypadkach, także całkiem nowych wskazaniach, np. we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym. Stąd Komitet ISTH do Spraw Kontroli Leczenia Przeciwzakrzepowego (ISTH Scientific and Standardization Committee on the Control of Anticoagulation) postanowił opracować nowe zasady nazewnictwa leków przeciwzakrzepowych.

Plamica zakrzepowa małopłytkowa o podłożu immunologicznym (iTTP – immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura) jest chorobą nabytą, wywołaną obecnością autoprzeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko  enzymowi ADAMTS13, odpowiedzialnemu za rozszczepianie wielkocząsteczkowych multimetrów czynnika von Willebranda (vWF). Chorzy po leczeniu ostrego epizodu iTTP są istotnie zagrożeni ryzykiem nawrotu choroby. Nawrót taki obserwujemy u ok. 15-30% chorych w ciągu dwóch lat, z dalszym jego narastaniem przy dłuższym okresie obserwacji.

Zamknięcie żyły środkowej siatkówki (RVO - retinal vein occluclusion) jest częstym powikłaniem naczyniowym narządu wzroku, wywołanym zakrzepem w centralnej żyle siatkówki lub jej gałęziach. Najczęstszym czynnikiem ryzyka RVO jest ucisk wywołany przez przylegające, miażdżycowo zmienione tętnice siatkówki. Rola trombofilii jako czynnika ryzyka nie jest jasna, choć istnieją przesłanki wskazujące na pewną rolę przeciwciał antyfosfolipidowych. RVO doprowadza do upośledzenia wzroku i może wieść do ślepoty. Miejscowe leczenie obejmuje stosowanie śródbłonkowego, naczyniowego czynnika wzrostu, deksametazonu oraz fotokoagulację laserową.

Andeksanet alfa jest zmodyfikowanym, rekombinowanym, nieaktywnym czynnikiem Xa (FXa), stworzonym, aby odwracać działanie bezpośrednich, doustnych inhibitorów czynnika Xa (FXa). Dla oceny efektów podania andeksanetu alfa u chorych z poważnymi krwawieniami zostało przeprowadzone badanie ANNEXA-4 (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inibitors). To wielośrodkowe, badanie prospektywne fazy 3b/4 miało charakter kohortowy, w pojedynczej grupie badanej.

W ciągu ostatniego roku informowaliśmy Czytelników naszego Portalu o rosnącej liczbie badań klinicznych nad zastosowaniem różnorodnych inhibitorów czynnika krzepnięcia XI w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz: Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u hospitalizowanych chorych z marskością wątroby oraz Hamowanie czynnika XI w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowej w okresie pooperacyjnym). Aktualne podsumowanie dostępnych badań ukazało się w grudniowym numerze Journal of Transfusion Medicine [1].

Nabyta hemofilia A (AHA) to rzadka skaza osoczowa o podłożu autoimmunologicznym. Spowodowana jest wystąpieniem przeciwciał przeciw czynnikowi VIII, których powstanie może być indukowane między innymi infekcją wirusową. Wykazano skuteczność leczenia AHA rekombinowanym czynnikiem VIII o sekwencji wieprzowej. Znaczący wpływ na efektywność tego leku ma jego dawkowanie, które zależne jest od poziomów czynnika VIII. W niniejszym artykule przedstawiono przypadek pacjenta, u którego zdiagnozowano AHA 3 miesiące po infekcji Sars-Cov-2. Był to jeden z pierwszych pacjentów w Polsce leczonych rekombinowanym czynnikiem wieprzowym VIII.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest groźnym, a czasami śmiertelnym powikłaniem, towarzyszącym poważnym urazom ortopedycznym. Stąd zalecenia, aby w takich sytuacjach stosować profilaktykę przeciwzakrzepową. Tymczasem ostatnio opublikowane badania kliniczne i ich metaanalizy wykazały, iż aspiryna może być alternatywą dla heparyn drobnocząsteczkowych, w ramach farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddawanych planowej wymianie stawu biodrowego lub kolanowego. Stąd na terenie Stanów Zjednoczonych i Kanady zaprojektowano i przeprowadzono wieloośrodkowe badanie PREVENT CLOT, którego celem było przebadanie skuteczności i bezpieczeństwa profilaktycznego zastosowania aspiryny w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową u chorych ze złamaniami kości.

Dostępna farmakologiczna profilaktyka przeciwzakrzepowa wiąże się z małym, ale dostrzegalnym ryzykiem krwawienia, dlatego poszukuje się leków, które chroniłyby przed zakrzepicą, nie zwiększając istotnie ryzyka krwawienia. Takimi lekami wydają się inhibitory czynnika XI. W artykule omówiono dotychczasowe badania kliniczne nad zastosowaniem inhibitorów czynnika XI w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zakrzepicy tętniczej.

Bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia (DOAC) udowodniły swoja wyższą skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z antywitaminami K (AWK) w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu udarowi mózgu w niezastawkowym migotaniu przedsionków. Jednakże we wtórnej profilaktyce zakrzepicy u chorych na zespół antyfosfolipidowy (APS)  AWK okazywały się bardziej skuteczne niż DOAC. (W badaniach dotyczących zespołu antyfosfolipidowego stosowano wyłącznie warfarynę – przyp. aut.). Stąd bieżące zalecenia rekomendują warfarynę, jako lek z wyboru w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych na zespół antyfosfolipidowy. Jednakże pomimo ich stosowania ryzyko nawrotu zakrzepicy w APS wynosi około 3-24%.

Badanie HERCULES - randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, w którym zastosowano kaplacyzumab do leczenia ostrego epizodu immunologicznej plamicy zakrzepowej małopłytkowej (iTTP = immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura) wykazało, iż zastosowanie kaplacyzumabu wiedzie do: szybszej normalizacji liczby płytek krwi, oraz niższej częstości zgonu, nawrotu iTTP lub epizodów zakrzepowo-zatorowych w okresie stosowania preparatu, w porównaniu z placebo. Najczęstszym objawem niepożądanym były niewielkie lub umiarkowane krwawienia skórno-śluzówkowe. W trakcie leczenia kaplacyzumabem epizodów iTTP w codziennej praktyce klinicznej, opisano jednak pojedyncze przypadki ciężkich krwawień.

Zapadalność u dzieci na chorobę zakrzepowo-zatorową wynosi 2,1 : 100 000/osoborok i jest około 100 razy mniejsza, niż u dorosłych ( 1 ). U dzieci 95% przypadków stanowi zakrzepica sprowokowana, w przeciwieństwie do dorosłych, u których wynosi 40% wszystkich zakrzepic ( 2 ). Choroba zakrzepowo-zatorowa występuje przede wszystkim u dzieci leczonych w szpitalu z powodu ciężkich infekcji, chorób nowotworowych, zabiegów operacyjnych, chorób serca i nerek. Niezależnie od choroby, u powyżej 90% noworodków i około 50% młodzieży, zakrzepica jest związana z żylnym cewnikiem centralnym ( 3, 4, 5 ).  Choroba zakrzepowo-zatorowa występuje najczęściej w wieku poniżej 1 roku życia, głównie u noworodków ( 20% wszystkich przypadków) oraz w wieku 11 – 18 lat (50%).

Doustne bezpośrednie inhibitory krzepnięcia (DOAC) stosuje się w Europie już od ponad 10 lat. Jedną z ich istotnych zalet jest stosowanie w profilaktyce i leczeniu stałych dawek leków. Niekiedy preferuje się jednak starsze leki przeciwzakrzepowe (antywitaminy K, heparyny) lub w pewnych sytuacjach klinicznych modyfikuje się standardowe, zalecane dawki DOAC.