Zakrzepica - Artykuły

Zapraszamy do zapoznania się z relacją cyfrową z XXX Zjazdu PTHIT, zarejestrowaną podczas sesji dotyczącej powikłań zakrzepowych w hemtaoonkologii.

Zapraszamy do wysłuchania wypowiedzi prof. Magdaleny Łętowskiej. Wypowiedź pochodzi z tegorocznego Zjazdu Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów w Bydgoszczy. Ekspertka zwraca uwagę na interesujące zagadnienia z dziedziny hemostazy, poruszane na Zjeździe. Hemostaza to termin oznaczający wszystkie zaburzenia krzepnięcia krwi; są to nie tylko skazy krwotoczne, ale także zakrzepica.

Powszechne narażenie ludzi na COVID-19 stworzyło istotne zdrowotne zagrożenie społeczeństwa. Istnieje potrzeba lepszego zrozumienia odległych skutków przebycia COVID-19, szczególnie w odniesieniu do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, przy uwzględnieniu ciężkości przebiegu choroby. Dotychczas dostępne dane pochodzą jedynie z badań retrospektywnych. Stąd potrzeba bliższych informacji, które mogłyby zadecydować o opracowaniu odpowiedniej strategii postępowania w ramach ochrony zdrowia całego społeczeństwa.

W 2019 roku ukazały się zalecenia American Society of Hematology (ASH) dotyczące profilaktyki przeciwzakrzepowej u hospitalizowanych chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym [1]. Część tych zaleceń poświęcono profilaktyce u chorych poddawanych zabiegom ortopedycznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego. Przypomnijmy: po dużych operacjach ortopedycznych ŻChZZ w okresie 35 dni po zabiegu występuje u 4,3% chorych, ze szczytem występowania w pierwszych 7 - 14 dniach. Stąd obecnie rutynowo zalecana jest przedłużona (ponad 3 tygodnie, zakres: 19 - 42 dni) profilaktyka przeciwzakrzepowa po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego [1].

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP). Jej zapadalność szacuje się w Europie na 104-183 na 100 000 pacjentolat, z przewagą mężczyzn (1,2:1). ŻChZZ może być wywoływana przez wiele wrodzonych i nabytych czynników ryzyka. Do najważniejszych należą: hospitalizacja z powodu operacji lub ostrej choroby internistycznej, aktywna choroba nowotworowa oraz stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Najczęściej epizod ŻChZZ wynika z jednoczesnego działania ≥ 2 czynników o różnej sile działania.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) związana z hospitalizacją (ZH) przyczynia się w znaczący sposób do chorobowości i śmiertelności chorych, wiążąc się istotnie z ich bezpieczeństwem w czasie hospitalizacji Choć zwyczajowo uznawano, iż marskość wątroby predysponuje przede wszystkim do krwawień, to jednak chorzy ci narażeni są także na zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ i związanej z nią zwiększonej śmiertelności. W związku ze wzrastającą częstością hospitalizacji chorych z marskością wątroby pojawia się problem decyzji co do zastosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej, przy jednoczesnej niepewności co do równowagi pomiędzy indywidualnym ryzykiem zakrzepicy i krwawienia u konkretnego chorego. Tym bardziej, iż zaburzenia w zakresie układu hemostatycznego w przebiegu marskości traktowane są często jako przeciwwskazanie do farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Z tego powodu wykluczano ich najczęściej z najdonioślejszych badań klinicznych nad profilaktyką ŻChZZ u hospitalizowanych chorych.

Już w czasie pierwszych miesięcy trwania pandemii COVID-19 opisywano u hospitalizowanych chorych zwiększoną częstość epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dotyczyło to szczególnie osób wymagających intensywnej terapii. Sygnalizowaliśmy ten problem na naszym Portalu już w kwietniu 2020 roku (patrz: "Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a COVID-19"). W tym kontekście opisywano także już wówczas korzyści płynące z zastosowania heparyn, głównie preparatów drobnocząsteczkowych. Od tego czasu minęło ponad dwa lata, a mimo to ciągle nie mamy pewności co do optymalnego doboru chorych, czasu rozpoczęcia leczenia, właściwych dawek heparyny, oraz ewentualnej roli innych leków przeciwzakrzepowych.

Komunikat Podkomitetu Standaryzacyjnego i Naukowego ISTH do spraw Antykoagulantu Tocznia/Przeciwciał Antyfosfolipidowych

W leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia zastępują szybko antywitaminy K. Charakteryzują się one bowiem taka samą skutecznością w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ przy niższym ryzyku krwawień. Metaanalizy 3 randomizowanych badań klinicznych (RCT) przeprowadzonych w USA i Europie wskazały porównywalną zapobiegawczą skuteczność wszystkich trzech inhibitorów czynnika Xa (edoksaban, rywaroksaban i apiksaban), przy niższym ryzyku krwawienia u chorych leczonych apiksabanem. Pacjenci z Japonii różnią się od chorych kwalifikowanych do w/w badań pod względem farmakokinetyki DOAC, a także  większej skłonności do krwawień. Nie ma też dotąd podobnych, bezpośrednich porównań, dotyczących edoksabanu wśród całej nie wyselekcjonowanej grupy chorych z ŻChZZ. Kwalifikacje do RCT automatycznie wykluczają bowiem z badań pewne grupy chorych.

Celem badania, z którego szczegółowymi wynikami można zapoznać się w majowym wydaniu Journal of thrombosis and haemostasis, była charakterystyka częstości i nasilenia epizodów zakrzepowo-zatorowych w dużej grupie pacjentów z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA) obserwowanych we włoskim ośrodku referencyjnym oraz określenie czynników ryzyka, które mogłyby przemawiać za pierwotną profilaktyką przeciwzakrzepową w tej grupie pacjentów.

Proces nowotworowy zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Od kilku lat podstawowymi lekami, zalecanymi w leczeniu ŻChZZ stały się bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia (DOAC). Cztery duże badania kliniczne wykazały w tym wskazaniu skuteczność m.in. inhibitorów czynnika Xa: apiksabanu rywaroksabanu, edoksabanu (badania te i wynikające z nich zalecenia omawialiśmy już na łamach naszego Portalu – przyp. tłum.). Stosowano je jednak przez okres 6, a wyjątkowo tylko - 12 miesięcy.

Ciąża i okres połogu należą do uznanych czynników ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). ŻChZZ występuje ogólnie u ok. 1-2/1000 osób rocznie, ale tylko u 1/10.000 osób poniżej 40 r.ż. [1]. Zapada na nią natomiast 1-2/1000 kobiet w ciąży. Ocenia się, iż w czasie ciąży ryzyko ŻChZZ rośnie pięciokrotnie w stosunku do kobiet nie będących w ciąży, przy czym w okresie połogu rośnie nadal  i osiąga wartości nawet 30 – 60-krotnie wyższe [2]. A zatem ryzyko w połogu jest jeszcze co najmniej pięcio-, sześciokrotnie wyższe niż w czasie trwania ciąży. Oceny mogą się tu nieco różnić, ale narastający trend ryzyka ŻChZZ obserwowany jest w miarę zaawansowania ciąży i osiąga swój szczyt we wczesnym okresie połogu.

Mutacja JAK2V617F leży u podstaw rozwoju przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych, występując u 95% chorych na czerwienicę prawdziwą, oraz u 60% chorych na nadpłytkowość samoistną i mielofibrozę. Zasadniczą przyczyną śmiertelności w tych zespołach są poważne epizody sercowo naczyniowe. Jednocześnie przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne, jak i izolowana obecność JAK2V617F wiążą się ze zwiększona częstością występowania zakrzepicy żylnej w łożysku trzewnym i mózgu. Stąd obecnie w przypadku atypowej lokalizacji zakrzepicy żylnej zaleca się poszukiwania mutacji JAK2V617F. Pojawiły się też propozycje, aby w celu zapobiegania zakrzepicy i związanej z nią śmiertelności stosować u takich chorych profilaktykę lekami przeciwpłytkowymi.

Streszczenie

Stosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen wiąże się ze zwiększonym (2-6 razy) ryzykiem wystąpienia epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Przedmiotem kontrowersji pozostaje uznanie, iż taki epizod ma charakter „sprowokowany”, czy „niesprowokowany”. Ma to istotne znaczenie o tyle, o ile wpływa to na zalecenia, co do czasu stosowania wtórnej farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

U osób z chorobą nowotworową, którzy wymagają leczenia i profilaktyki przeciwzakrzepowej, alternatywą dla zalecanych od dawna heparyn drobnocząsteczkowych są obecnie bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), w praktyce -  głównie inhibitory czynnika Xa. Ich stosowanie wymaga jednak ostrożności u chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej lokalizacji (patrz: Zalecenia ASH 2021). Rzeczywiste zagrożenie takim krwawieniem nie jest jednak dokładnie określone. W ostatnim roku, w kilku opracowaniach próbowano się zmierzyć z tym problemem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest jedną z wiodących przyczyn chorobowości i śmiertelności w obrębie schorzeń sercowo-naczyniowych. Większość epizodów ŻChZZ jest związana z hospitalizacją i pojawia się albo w czasie pobytu w szpitalu, albo w okresie 90 dni po wypisaniu chorego. W wielu krajach istnieją obecnie dla chorych hospitalizowanych ścisłe procedury oceny ryzyka ŻChZZ i profilaktyki przeciwzakrzepowej, dokonywane na podstawie odpowiednich skal i tabel. Oceniają one ryzyko wystąpienia ŻChZZ, ułatwiając decyzje co do wdrożenia farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej i jednocześnie chroniąc chorych nie wymagających takiego postępowania przed niepotrzebnym ryzykiem krwawienia.

Przedstawiamy Państwu materiał filmowy, w którym Prof. Dariusz Janczak z Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu wyjaśnia czym jest zakrzepica żylna czyli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

Jednym z podstawowych kryteriów klinicznych zespołu antyfosfolipidowego (APS) jest zakrzepica: żylna, tętnicza, lub zlokalizowana w drobnych naczyniach. Chorzy z zakrzepowym APS powinni bezterminowo otrzymywać leczenie przeciwkrzepliwe. Standardowo stosowane są antywitaminy K (warfaryna, acenkumarol). Natomiast ciągle dyskutowana jest możliwość stosowania w tym wskazaniu bezpośrednich doustnych inhibitorów krzepnięcia.

Szesnastego grudnia 2021 r opublikowano wyniki badania MOVe-OUT nad zastosowaniem molnupairaviru, doustnego, drobnocząsteczkowego proleku, wykazującego aktywność przeciwko SARS-CoV-2 i innym wirusom RNA. Lek (800 mg, 2 x dz. Przez 5 dni) podano w ciągu pierwszych pięciu dni od wystąpienia objawów, u niezaszczepionych, ambulatoryjnych chorych, u których potwierdzono laboratoryjnie Covid-19 o klinicznie łagodnym, lub umiarkowanym przebiegu i obarczonych co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (wiek >60 lat, aktywny nowotwór, COPD, otyłość, ciężka choroba serca, cukrzyca) ciężkiego przebiegu choroby. Zasadniczy punkt końcowy obejmował konieczność hospitalizacji lub zgon w ciągu 29 dni.

Miesiąc temu zaprezentowaliśmy na łamach naszego Portalu zalecenia American Society of Hematology, dotyczące postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związanej z chorobą nowotworową. Bardzo wysokie ryzyko nawrotu ŻChZZ, które występuje tutaj po pierwszym epizodzie ŻChZZ, nakazuje długotrwałe leczenie przeciwkrzepliwe, z uwzględnieniem równocześnie zwiększonego ryzyka krwawienia. Prezentowane zalecenia nie odpowiadają jednak na zasadnicze klinicznie pytanie, jak postępować, jeśli ostremu epizodowi ŻChZZ w przebiegu aktywnej choroby nowotworowej towarzyszy jednocześnie małopłytkowość.

Czynnik krzepnięcia XI jest kluczowym składnikiem wewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia. Badania in vitro wykazały, że jego inhibicja zmniejsza aktywność prozakrzepową przy niewielkim zakłóceniu hemostazy. U chorych z wrodzonym niedoborem czynnika XI rzadziej występuje zakrzepica w porównaniu z osobami z prawidłową jego aktywnością.

Stworzenie aktualizacji stało się niezbędne, ponieważ, oryginalne zalecenia podkomitetu ISTH, dotyczące zasad oznaczania antykoagulantu tocznia (LA, lupus anticoagulant) pochodzą z 2009 roku [1].

Historia  antykoagulantu tocznia ma już 70 lat. W 1952 r. Conley i Hartmann opisali po raz pierwszy u chorych na toczeń rumieniowaty przedłużenie czasów krzepnięcia, zależnych od fosfolipidów. W 1972 roku Feinstein i Rapaport nazwali to zjawisko antykoagulantem toczniowym  [2]. Obecnie wiemy, iż spośród wszystkich laboratoryjnych kryteriów zespołu antyfosfolipidowego (antiphospholipid syndrome = APS) LA wiąże się najsilniej z powikłaniami zakrzepowymi zespołu [3]. Zatem jego oznaczanie stanowi jedną z podstaw laboratoryjnej diagnostyki zespołu antyfosfolipidowego.