Skazy krwotoczne - Artykuły

– Patogeneza tej choroby jest złożona, więc nie ma tutaj jednego złotego środka – mówi prof. Krzysztof Chojnowski. Wypowiedź zarejestrowano podczas XXX Zjazdu PTHiT.

Immunologiczna zakrzepowa plamica małopłytkowa (immune thrombotic thrombocytopenic purpura, iTTP) to choroba spowodowana nabytym niedoborem metaloproteinazy ADAMTS13 rozkładającej wielkocząsteczkowe multimery czynnika von Willebranda (ultra large - von Willebrand factor multimers, UL-VWF MM).

Pacjenci z chorobą nowotworową często otrzymują leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe, ale także często przeprowadza się u nich zabiegi, które mogą wymagać przerwania stosowania tych leków. W tej grupie chorych obserwuje się także małopłytkowość wynikającą z samej choroby, jak i terapii przeciwnowotworowej, co dodatkowo zwiększa ryzyko związane z procedurami inwazyjnymi. Aby ujednolić sposób postępowania, a jednocześnie zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów, Podkomitet ds. Hemostazy i Nowotworów Złośliwych Komitetów Naukowych i Standaryzacyjnych Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy opracował praktyczne wytyczne postępowania z pacjentami otrzymującymi leki przeciwzakrzepowe lub z małopłytkowością wymagającymi wykonania procedury inwazyjnej. 

Hemofilia A, postać ciężka. Czy to wyrok? Pan Artur, pracownik naukowy PAN, który ponad 40 lat funkcjonuje z tą przypadłością, opowiada o swoim doświadczeniu i udowadnia, że choroba nie musi być przeszkodą w realizacji planów i ambicji. Dzisiaj, dzięki najnowszym zdobyczom technologicznym, jak nigdy dotąd można posiadać kontrolę nad hemofilią.

Prezentujemy Państwu kolejną historię pacjenta z hemofilią. Pan Adam jest jednym z uczestników projektu rehabilitacyjnego. Dwa razy w tygodniu przyjmuje czynnik, a jego aktywność fizyczna znacznie się poprawiła. Może uprawiać sporty, spacerować, więcej się ruszać bez obaw o wystąpienie nagłych krwawień. Zapraszamy do wysłuchania opowieści pana Adama.

Nabyta hemofilia A (acquired hemophilia A, AHA) to choroba o podłożu autoimmunologicznym, związana z produkcją autoprzeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII) , neutralizujących aktywność tego czynnika i w konsekwencji prowadzących do jego niedoboru w osoczu. Choroba charakteryzuje się zazwyczaj nagle występującą ciężką skazą krwotoczną. Śmiertelność wśród pacjentów z AHA jest wysoka i waha się pomiędzy 7% a 38%.  Leczenie chorych na AHA ma dwa główne cele, eliminację inhibitora i hamowanie krwawień. W leczeniu krwawień wykorzystuje się koncentraty omijające inhibitor tj rekombinowany aktywowany czynnik VII (recombinant activated factor VII, rFVIIa)  i koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (activated prothrombin complex concentrate, aPCC) oraz rekombinowany wieprzowy czynnik VIII (recombinant, porcine facrot VIII, rpFVIII).

Nabyty zespól von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome, AVWS) jest rzadką skazą krwotoczną związaną najczęściej z nowotworami układu chłonnego. W około połowie przypadków choroba współistnieje z gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (monoclonal gammapathies of undetermined significance, MGUS). Inne choroby indukujące wystąpienie AVWS to nowotwory mieloproliferacyjne (ok. 15%), choroby układu sercowo-naczyniowego (21-40%), guzy lite (ok. 5%), niedoczynność tarczycy, choroby autoimmunologiczne oraz wpływ leków (każda z przyczyn stanowi ok 2-6%). Patomechanizmy odpowiedzialne za wystąpienie AVWS  to nieprawidłowe naprężenia ścinające, obecność autoprzeciwciał przeciw czynnikowi von Willebranda (von Willebrand factor, VWF) i/lub absorpcja VWF na komórkach nowotworowych.

Jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia chorych na hemofilię A jest powstanie inhibitora czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII).  Wykonywanie regularnych testów na obecność inhibitora pozwala na wczesne jego wykrycie i wdrożenie odpowiedniego postępowania. Celem prezentowanej pracy było porównanie standardów postępowania z chorymi na hemofilię A powikłaną inhibitorem w zależności od zasobów finansowych kraju (Włochy, Wielka Brytania, Turcja, Egipt, Indie).

Terapia genowa skutecznie wyleczyła chorych na hemofilię B – tak wykazały badania brytyjskich badaczy w oparciu o najnowsze doniesienia z 2022 roku.

Dowiedziono, że terapia genowa z zastosowaniem wirusa AAV skutecznie koryguje defekt genetyczny który odpowiada za niedobór czynnika IX (FIX) biorącego udział w procesach krzepnięcia krwi.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) należy do mikroangiopatii zakrzepowych, czyli chorób charakteryzujących się mechaniczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością oraz niedokrwiennym uszkodzeniem narządów.

Poziom dowodów i siła zaleceń zostały omówione zgodnie z metodą Delphi i oceniane wg zasad Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) zaleciła przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej (UE) preparatu Roctavian (valoctocogen roxaparvovec) w leczeniu ciężkiej hemofilii A u osób dorosłych, u których nie występują inhibitory czynnika VIII (autoprzeciwciała wytwarzane przez układ odpornościowy, które zmniejszają skuteczność preparatów zawierających czynnik VIII) ani przeciwciała przeciwko adenowirusowi o serotypie 5 (AAV5).

Osteoporoza to uogólniona choroba szkieletu, charakteryzująca się zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, i zwiększonym ryzyka złamań. Istnieje  ścisły związek pomiędzy hemofilią a zmniejszoną gęstością kości we wszystkich grupach wiekowych. Badania przeprowadzone u osób z hemofilią wykazały, że 27-28% dorosłych ma zmniejszoną gęstość kości (średnia wieku 45,9 lat, 95% leczonych na żądanie, 5% otrzymujących profilaktykę). W kolejnym  badaniu stwierdzono zmiany osteoporotyczne u 69,5% osób z hemofilią w średnim wieku 41 lat. Również u dzieci chorych na hemofilię obserwuje się zmieszoną gęstość kości, a zmiany te rozpoczynają się już we wczesnym dzieciństwie.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe (venous thromboembolism, VTE) są drugą co do częstości przyczyną zgonów pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii. W porównaniu z pacjentami bez choroby nowotworowej, osoby z zakrzepicą związaną z nowotworem (cancer-associated thrombosis, CAT) częściej umierają z powodu zatorowości płucnej (pulmonary embolism, PE), mają większe  ryzyko wystąpienia  zakrzepicy żył głębokich (deep venous thrombosis, DVT) oraz większą śmiertelność. U pacjentów z chorobą nowotworową występuje stan nadkrzepliwości.

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna (ang. hereditary hemorrhagic teleangiectasia = HHT), w Polsce od wielu lat nazywana chorobą Rendu, Oslera i Webera należy do wrodzonych naczyniowych skaz krwotocznych. Choroba jest wynikiem  wrodzonego (dziedziczenie autosomalne, dominujące) nieprawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych.

Zgodnie z wynikami otwartego badania 1/2 fazy rilzabrutynib jest dobrze tolerowany oraz pozwala na uzyskanie szybkiej i trwałej odpowiedzi u leczonych wcześniej pacjentów z małopłytkowością immunologiczną (immune thrombocytopenia, ITP).

Przełomowym momentem w leczeniu chorych na hemofilię A była rejestracja emicizumabu, podawanego podskórnie bispecyficznego przeciwciała monoklonalnego, do profilaktyki krwawień. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach klinicznych 3 fazy (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 i HAVEN 4) u chorych z ciężką hemofilią A powikłaną inhibitorem i bez inhibitora. Obecnie toczą się badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo emicizumabu u pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A.

Hemofilia A i B należą do monogenowych chorób i  są spowodowane odpowiednio mutacjami w genach kodujących czynnik VIII (F8) i czynnik IX (F9). Jako choroba monogenowa hemofilia jest schorzeniem, w którym możliwe jest zastosowanie terapii genowej. Podczas pierwszych prób terapii genowej hemofilii wykorzystywano wektory wirusowe, które przenoszono do komórek ludzkich, a następnie wszczepiano zwierzętom laboratoryjnym. W części przypadków udało się osiągnąć długotrwały efekt ale niską ekspresję genów, a w części wysoką ekspresję z krótkotrwałym efektem. W latach 90 prowadzono dalsze badania z wykorzystaniem różnych wektorów wirusowych.  

U podłoża małopłytkowości immunologicznej (imune thrombocytopenia, ITP) leży niszczenie płytek krwi przez autoprzeciwciała oraz upośledzona produkcja płytek krwi. W leczeniu ITP stosuje się glikokortykosterydy, dożylne immunoglobuliny oraz agonistów receptora dla trombopoetyny (thrombopoetin receptor agonists, TPO-RAs). Skuteczność TPO-RAs (romiplostymu, eltrombopagu i avatrombopagu) ocenia się na ponad 60%. U chorych z niezadowalającą odpowiedzią na jeden z tych leków zmiana na alternatywny może spowodować wzrost liczby płytek krwi.

Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) jest najczęściej występującą wrodzoną skazą krwotoczną. Dzieli się ją na 3 typy:

• typ 1 charakteryzujący się łagodnym do umiarkowanego niedoborem czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF)
• typ 2 charakteryzujący się defektami jakościowymi, w którym wyróżnia się 4 podtypy
• typ 3 charakteryzujący się niemal całkowitym brakiem VWF.

Obecnie standardem leczenia chorych na hemofilię jest długoterminowa profilaktyka krwawień. Wiąże się ona  z koniecznością regularnych dożylnych iniekcji, a jej powikłaniem może być inhibitor czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII)  lub czynnika krzepnięcia IX (factor IX, FIX).  Powstanie inhibitora szczególnie utrudnia leczenie pacjentów z hemofilią B z uwagi na gorszą odpowiedź na immunotolerancję oraz występowanie reakcji uczuleniowych po koncentracie FIX.

 Komentarz

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (primary immune thrombocytopenia, ITP) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się izolowaną małopłytkowością poniżej 100 G/l. Patogeneza ITP jest złożona. Przez wiele lat uważano, że małopłytkowość jest związana z nadmiernym niszczeniem płytek przez autoprzeciwciała i/lub cytotoksyczne limfocyty T. Opłaszczone przeciwciałami płytki są następnie wychwytywane i fagocytowane przez makrofagi głównie śledzionowe. Dlatego stosowane metody leczenia (kortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny, splenektomia, leki immunosupresyjne) były ukierunkowane na zahamowanie niszczenia płytek.