Skazy krwotoczne - Artykuły

Terapia genowa skutecznie wyleczyła chorych na hemofilię B – tak wykazały badania brytyjskich badaczy w oparciu o najnowsze doniesienia z 2022 roku.

Dowiedziono, że terapia genowa z zastosowaniem wirusa AAV skutecznie koryguje defekt genetyczny który odpowiada za niedobór czynnika IX (FIX) biorącego udział w procesach krzepnięcia krwi.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) należy do mikroangiopatii zakrzepowych, czyli chorób charakteryzujących się mechaniczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością oraz niedokrwiennym uszkodzeniem narządów.

Poziom dowodów i siła zaleceń zostały omówione zgodnie z metodą Delphi i oceniane wg zasad Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) zaleciła przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej (UE) preparatu Roctavian (valoctocogen roxaparvovec) w leczeniu ciężkiej hemofilii A u osób dorosłych, u których nie występują inhibitory czynnika VIII (autoprzeciwciała wytwarzane przez układ odpornościowy, które zmniejszają skuteczność preparatów zawierających czynnik VIII) ani przeciwciała przeciwko adenowirusowi o serotypie 5 (AAV5).

Osteoporoza to uogólniona choroba szkieletu, charakteryzująca się zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, i zwiększonym ryzyka złamań. Istnieje  ścisły związek pomiędzy hemofilią a zmniejszoną gęstością kości we wszystkich grupach wiekowych. Badania przeprowadzone u osób z hemofilią wykazały, że 27-28% dorosłych ma zmniejszoną gęstość kości (średnia wieku 45,9 lat, 95% leczonych na żądanie, 5% otrzymujących profilaktykę). W kolejnym  badaniu stwierdzono zmiany osteoporotyczne u 69,5% osób z hemofilią w średnim wieku 41 lat. Również u dzieci chorych na hemofilię obserwuje się zmieszoną gęstość kości, a zmiany te rozpoczynają się już we wczesnym dzieciństwie.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe (venous thromboembolism, VTE) są drugą co do częstości przyczyną zgonów pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii. W porównaniu z pacjentami bez choroby nowotworowej, osoby z zakrzepicą związaną z nowotworem (cancer-associated thrombosis, CAT) częściej umierają z powodu zatorowości płucnej (pulmonary embolism, PE), mają większe  ryzyko wystąpienia  zakrzepicy żył głębokich (deep venous thrombosis, DVT) oraz większą śmiertelność. U pacjentów z chorobą nowotworową występuje stan nadkrzepliwości.

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna (ang. hereditary hemorrhagic teleangiectasia = HHT), w Polsce od wielu lat nazywana chorobą Rendu, Oslera i Webera należy do wrodzonych naczyniowych skaz krwotocznych. Choroba jest wynikiem  wrodzonego (dziedziczenie autosomalne, dominujące) nieprawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych.

Zgodnie z wynikami otwartego badania 1/2 fazy rilzabrutynib jest dobrze tolerowany oraz pozwala na uzyskanie szybkiej i trwałej odpowiedzi u leczonych wcześniej pacjentów z małopłytkowością immunologiczną (immune thrombocytopenia, ITP).

Przełomowym momentem w leczeniu chorych na hemofilię A była rejestracja emicizumabu, podawanego podskórnie bispecyficznego przeciwciała monoklonalnego, do profilaktyki krwawień. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach klinicznych 3 fazy (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 i HAVEN 4) u chorych z ciężką hemofilią A powikłaną inhibitorem i bez inhibitora. Obecnie toczą się badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo emicizumabu u pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A.

Hemofilia A i B należą do monogenowych chorób i  są spowodowane odpowiednio mutacjami w genach kodujących czynnik VIII (F8) i czynnik IX (F9). Jako choroba monogenowa hemofilia jest schorzeniem, w którym możliwe jest zastosowanie terapii genowej. Podczas pierwszych prób terapii genowej hemofilii wykorzystywano wektory wirusowe, które przenoszono do komórek ludzkich, a następnie wszczepiano zwierzętom laboratoryjnym. W części przypadków udało się osiągnąć długotrwały efekt ale niską ekspresję genów, a w części wysoką ekspresję z krótkotrwałym efektem. W latach 90 prowadzono dalsze badania z wykorzystaniem różnych wektorów wirusowych.  

U podłoża małopłytkowości immunologicznej (imune thrombocytopenia, ITP) leży niszczenie płytek krwi przez autoprzeciwciała oraz upośledzona produkcja płytek krwi. W leczeniu ITP stosuje się glikokortykosterydy, dożylne immunoglobuliny oraz agonistów receptora dla trombopoetyny (thrombopoetin receptor agonists, TPO-RAs). Skuteczność TPO-RAs (romiplostymu, eltrombopagu i avatrombopagu) ocenia się na ponad 60%. U chorych z niezadowalającą odpowiedzią na jeden z tych leków zmiana na alternatywny może spowodować wzrost liczby płytek krwi.

Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) jest najczęściej występującą wrodzoną skazą krwotoczną. Dzieli się ją na 3 typy:

• typ 1 charakteryzujący się łagodnym do umiarkowanego niedoborem czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF)
• typ 2 charakteryzujący się defektami jakościowymi, w którym wyróżnia się 4 podtypy
• typ 3 charakteryzujący się niemal całkowitym brakiem VWF.

Obecnie standardem leczenia chorych na hemofilię jest długoterminowa profilaktyka krwawień. Wiąże się ona  z koniecznością regularnych dożylnych iniekcji, a jej powikłaniem może być inhibitor czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII)  lub czynnika krzepnięcia IX (factor IX, FIX).  Powstanie inhibitora szczególnie utrudnia leczenie pacjentów z hemofilią B z uwagi na gorszą odpowiedź na immunotolerancję oraz występowanie reakcji uczuleniowych po koncentracie FIX.

 Komentarz

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (primary immune thrombocytopenia, ITP) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się izolowaną małopłytkowością poniżej 100 G/l. Patogeneza ITP jest złożona. Przez wiele lat uważano, że małopłytkowość jest związana z nadmiernym niszczeniem płytek przez autoprzeciwciała i/lub cytotoksyczne limfocyty T. Opłaszczone przeciwciałami płytki są następnie wychwytywane i fagocytowane przez makrofagi głównie śledzionowe. Dlatego stosowane metody leczenia (kortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny, splenektomia, leki immunosupresyjne) były ukierunkowane na zahamowanie niszczenia płytek.

Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) to schorzenie, u podłoża którego leży niszczenie płytek krwi w mechanizmie immunologicznym, objawiające się skazą krwotoczną o różnym nasileniu. W patomechanizmie choroby istotną rolę odgrywa również względny niedobór trombopoetyny. U osób dorosłych przebieg ITP jest zazwyczaj przewlekły a część pacjentów wykazuje oporność na wiele linii leczenia.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych na hemofilię A (hemophilia A, HA) jest powstanie inhibitora przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). Szacuje sie, że inhibitory pojawiają się u ok. jednej trzeciej chorych z ciężką postacią hemofilii A, najczęściej u dzieci. Czynnikiem ryzyka pojawienia sie inhibitora jest m.in. intensywne leczenie hemostatyczne. Zgodnie z wytycznymi World Federation of Haemophilia, a także europejskimi zasadami opieki nad chorymi na hemofilię, u każdego pacjenta z nowo wykrytym inhibitorem powinno się rozważyć próbę jego eliminacji poprzez zastosowanie indukcji immunotolerancij (immune tolerance induction, ITI). Aby zwiększyć szansę na skuteczność ITI pacjent i jego rodzina muszą rygorystycznie przestrzegać zaleceń lekarskich.

Emicizumab jest rekombinowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które naśladuje funkcję aktywnego czynnika VIII (factor VIII, FVIII) i prowadzi do aktywacji czynnika krzepnięcia X. Lek ten jest zarejestrowany do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem oraz bez inhibitora. W piśmiennictwie istnieją doniesienia o pozarejestracyjnym stosowaniu emicizumabu u pacjentów z nabytą hemofilia A (aquired hemophilia A, AHA) i typem 3 choroby von Willebranda (von Willebrand disease, VWD).

Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) spowodowana jest ilościowymi lub jakościowymi zaburzeniami czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF). Dzieli się ona na 3 typy:

Opis przypadku

46-letnia kobieta, ze świeżo  rozpoznaną marskością wątroby, spowodowaną  nadużywaniem alkoholu  zgłosiła się do szpitala z powodu bólu brzucha, narastającego jego obwodu oraz  zażółcenia powłok. Przed rokiem chora była hospitalizowana z powodu objawów odstawienia alkoholu.  Wówczas zaplanowano diagnostykę hepatologiczną na którą się nie zgłosiła. W dalszym ciągu nadużywała alkoholu  (spożywała 0,5l wódki dziennie).

Opis przypadku

17-letnia, dotychczas zdrowa dziewczyna zgłosiła się do neurologa z powodu silnego bólu głowy. Według relacji pacjentki możliwe było przebycie urazu głowy podczas uprawiania sportu.  Badanie rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging, MRI) bez kontrastu wykazało asymetrię naczyń mózgowych, a badanie z  kontrastem oraz  arteriografia rezonansu magnetycznego ujawniły malformację tętniczo-żylną  (arteriovenous malformation, AVM) obejmującą okolicę bruzdy Sylwiusza i lewej wyspy. Zmiany te prawdopodobnie nie były przyczyną bólu głowy.

Opis przypadku

Dwudziestoletnia kobieta z ciężką postacią typu 2M choroby von Willebranda (von Willebrand disease, VWD), w 10 tygodniu ciąży zgłosiła się do ośrodka leczenia chorych na hemofilię celem ustalenia planu postępowania w czasie ciąży i w okresie okołoporodowym.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia wrodzonej hemofilii A jest wytworzenie alloprzeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII).  Inhibitory obserwuje się u około 30% chorych z ciężką hemofilią A oraz u około 3-13% z postacią umiarkowaną i łagodną.