Skazy krwotoczne - Artykuły

Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) to schorzenie, u podłoża którego leży niszczenie płytek krwi w mechanizmie immunologicznym, objawiające się skazą krwotoczną o różnym nasileniu. W patomechanizmie choroby istotną rolę odgrywa również względny niedobór trombopoetyny. U osób dorosłych przebieg ITP jest zazwyczaj przewlekły a część pacjentów wykazuje oporność na wiele linii leczenia.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych na hemofilię A (hemophilia A, HA) jest powstanie inhibitora przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). Szacuje sie, że inhibitory pojawiają się u ok. jednej trzeciej chorych z ciężką postacią hemofilii A, najczęściej u dzieci. Czynnikiem ryzyka pojawienia sie inhibitora jest m.in. intensywne leczenie hemostatyczne. Zgodnie z wytycznymi World Federation of Haemophilia, a także europejskimi zasadami opieki nad chorymi na hemofilię, u każdego pacjenta z nowo wykrytym inhibitorem powinno się rozważyć próbę jego eliminacji poprzez zastosowanie indukcji immunotolerancij (immune tolerance induction, ITI). Aby zwiększyć szansę na skuteczność ITI pacjent i jego rodzina muszą rygorystycznie przestrzegać zaleceń lekarskich.

Emicizumab jest rekombinowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które naśladuje funkcję aktywnego czynnika VIII (factor VIII, FVIII) i prowadzi do aktywacji czynnika krzepnięcia X. Lek ten jest zarejestrowany do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem oraz bez inhibitora. W piśmiennictwie istnieją doniesienia o pozarejestracyjnym stosowaniu emicizumabu u pacjentów z nabytą hemofilia A (aquired hemophilia A, AHA) i typem 3 choroby von Willebranda (von Willebrand disease, VWD).

Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) spowodowana jest ilościowymi lub jakościowymi zaburzeniami czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF). Dzieli się ona na 3 typy:

Opis przypadku

46-letnia kobieta, ze świeżo  rozpoznaną marskością wątroby, spowodowaną  nadużywaniem alkoholu  zgłosiła się do szpitala z powodu bólu brzucha, narastającego jego obwodu oraz  zażółcenia powłok. Przed rokiem chora była hospitalizowana z powodu objawów odstawienia alkoholu.  Wówczas zaplanowano diagnostykę hepatologiczną na którą się nie zgłosiła. W dalszym ciągu nadużywała alkoholu  (spożywała 0,5l wódki dziennie).

Opis przypadku

17-letnia, dotychczas zdrowa dziewczyna zgłosiła się do neurologa z powodu silnego bólu głowy. Według relacji pacjentki możliwe było przebycie urazu głowy podczas uprawiania sportu.  Badanie rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging, MRI) bez kontrastu wykazało asymetrię naczyń mózgowych, a badanie z  kontrastem oraz  arteriografia rezonansu magnetycznego ujawniły malformację tętniczo-żylną  (arteriovenous malformation, AVM) obejmującą okolicę bruzdy Sylwiusza i lewej wyspy. Zmiany te prawdopodobnie nie były przyczyną bólu głowy.

Opis przypadku

Dwudziestoletnia kobieta z ciężką postacią typu 2M choroby von Willebranda (von Willebrand disease, VWD), w 10 tygodniu ciąży zgłosiła się do ośrodka leczenia chorych na hemofilię celem ustalenia planu postępowania w czasie ciąży i w okresie okołoporodowym.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia wrodzonej hemofilii A jest wytworzenie alloprzeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII).  Inhibitory obserwuje się u około 30% chorych z ciężką hemofilią A oraz u około 3-13% z postacią umiarkowaną i łagodną.

Emicizumab został zarejestrowany do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A bez inhibitora i powikłaną inhibitorem. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach klinicznych HEAVEN.  Jednak w piśmiennictwie nie ma danych rzeczywistych dotyczących częstości krwawień u chorych na hemofilię otrzymujących emicizumab.

W ostatnich latach długość życia chorych na hemofilię i pokrewne skazy krwotoczne znacząco się wydłużyła. W związku z powyższym w tej grupie pacjentów pojawiły się problemy zdrowotne związane ze starszym wiekiem m.in. choroby układu sercowo-naczyniowego. Nie ma opracowanych wytycznych postępowania z chorymi na skazy krwotoczne  z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca. Autorzy prezentowanego artykułu dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego przezskórnych interwencji wieńcowych (percutaneous coronary interwention, PCI) u chorych na skazy krwotoczne i na tej podstawie przedstawili sposoby postępowania.

Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) jest chorobą charakteryzującą się zwiększoną destrukcją płytek krwi oraz zmniejszoną ich produkcją. W obrazie klinicznym dominują objawy skazy krwotocznej ale w tej grupie chorych zwiększone jest także ryzyko powikłań zakrzepowych.

Emicizumab jest rekombinowanym, humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalym, które wiążąc aktywny czynnik krzepnięcia IX z czynnikiem krzepnięcia X zastępuje funkcję czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). U chorych na hemofilię A lek ten przywraca zdolność generowania trombiny. Okres półtrwania emicizumabu wynosi około 4 tygodni co umożliwia jego stosowanie raz w tygodniu, co 2 tygodnie a nawet co 4 tygodnie. Kolejną zaletą tego leku jest podskórna droga podawania. Emicizumab stosuje się w profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię bez inhibitora oraz powikłaną inhibitorem. Lek cechuje się wysoką skutecznością i dobrą tolerancja. Jednak obawę budzi możliwość wywarzania przez chorych otrzymujących emicizumab przeciwciał skierowanych przeciw temu lekowi (anti-drug antibodies, ADAs),  neutralizujących jego działanie.

Przedstawiamy Państwu tabelę zawierającą aktualne dane dotyczące zaplecza laboratoryjnego ośrodków realizujących „Narodowy Program Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2019-2023”.

Małopłytkowość z towarzyszącą mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA) obserwuje się w powikłaniach typowych dla ciąży takich jak stan przedrzucawkowy czy zespół HEELP. Są też one charakterystycznym objawem zakrzepowej plamicy małopłytkowej, która nie jest specyficzna dla ciąży ale często jest związana z tym stanem. Przyczyny małopłytkowości i MAHA obserwowane u ciężarnych przedstawiono w tabeli nr 1.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych na hemofilię A jest powstanie przeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII) zwanych inhibitorem lub krążącym antykoagulantem. Po wprowadzeniu do leczenia emicizumabu, który okazał się wysoce skuteczny w profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A powikłaną inhibitorem pojawiały się wątpliwości co do zasadności dalszego prowadzenia indukcji tolerancji immunologicznej (immune tolerance induction, ITI). Jednak po wykryciu inhibitora FVIII, jego eliminacja nadal pozostaje głównym celem terapeutycznym.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest rzadkim schorzeniem (2 do 6 przypadków na milion), wywoływanym zazwyczaj przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko proteazie ADAMTS13. ADAMTS13 odpowiada za regulację procesu multimeryzacji czynnika von Willebranda (VWF) oraz adhezję płytek krwi, poprzez rozszczepianie multimerów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej na mniejsze fragmenty. Ciężki niedobór ADAMTS13 (aktywność <10% normy) prowadzi do akumulacji bardzo dużych multimerów VWF, które agregują z płytkami krwi i powodują mikroangiopatyczną zakrzepicę płytkową.

Pojawienie się przeciwciał neutralizujących do czynnika VIII jest poważnym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych z hemofilią A. U około 70% chorych poddanych wywoływaniu tolerancji immunologicznej udaje się uzyskać immunotolerancję całkowitą lub częściową i wówczas możliwe jest dalsze stosowanie terapii substytucyjnej czynnikiem krzepnięcia do profilaktyki i do leczenia krwawień, bez nawrotu inhibitora. 

Na początku 2020 roku świat dowiedział się o nowym beta koronawirusie, który w grudniu 2019 roku wywołał epidemię zapalenia płuc w Wuhan w Chinach. Wirus otrzymał nazwę „drugi koronawirus ciężkiego ostrego zespołu oddechowego” (SARS-CoV-2), a choroba przez niego wywołana została nazwana chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19). Wirus SARS-Co-V2 wnika do komórek gospodarza poprzez  przyłączenie do enzymu konwertującego angiotensynę typu 2 (angiotensin-converting enzyme-2, ACE2).

Hemofilia należy do chorób sprzężonych z płcią, chorują na nią głównie mężczyźni a kobiety są jej nosicielkami. Hemofilia A spowodowana jest niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII), a hemofilia B niedoborem czynnika krzepnięcia IX (factor IX, FIX). U kobiet dochodzi do  losowej inaktywacji jednego z chromosomów X (lyonizacja), która zachodzi na wczesnym etapie embriogenezy.

Dogmat, że hemofilia dotyczy tylko mężczyzn i jest przenoszona przez kobiety nosicielki przez wieki utrudniał rozpoznanie hemofilii u kobiet i dziewcząt, które miały objawy ciężkiej skazy krwotocznej podobnie jak chorzy mężczyźni. Tymczasem, choć ciężka i umiarkowana postać hemofilii jest wykrywana u kobiet sporadycznie, w USA 16% pacjentów z hemofilią A łagodną i około 25% z hemofilią B łagodną stanowią kobiety i dziewczynki. 

W praktyce klinicznej spotyka się pacjentów, u których występuje skłonność do krwawień pomimo prawidłowych badań układu hemostazy. W tej grupie osób fenotyp krwotoczny jest zazwyczaj łagodny lub umiarkowany. Najczęściej obserwuje się krwawienia z nosa, skłonność do siniaczenia, u kobiet krwotoczne miesiączki, rzadziej krwotoki krwotocznej pooperacyjne czy poporodowe.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię jest powstanie inhibitora. Szacuje się, że inhibitory występują u 25-40% pacjentów z ciężką hemofilią A i 3-12% z umiarkowana i łagodną postacią tej choroby. U pacjentów z ciężką hemofilią A ryzyko powstanie inhibitora zależy od liczby dni ekspozycji na koncentrat czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). Najczęściej inhibitor pojawia się u najmłodszych dzieci podczas pierwszych 10-15 dni ekspozycji na koncentrat FVIII. Ryzyko powstania inhibitora spada do 1% po 50 dniach ekspozycji na koncentrat FVIII. U pacjentów z nie ciężką hemofilią A mediana wystąpienia inhibitora to 28 dzień ekspozycji na koncentrat FVIII, a 69% chorych wytwarza inhibitor przed  50 dniem ekspozycji. U chorych na umiarkowaną i łagodną hemofilię A ryzyko powstania inhibitora jest na porównywalnym poziomie przez całe życie.