Skazy krwotoczne - Artykuły

Emicizumab został zarejestrowany do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A bez inhibitora i powikłaną inhibitorem. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach klinicznych HEAVEN.  Jednak w piśmiennictwie nie ma danych rzeczywistych dotyczących częstości krwawień u chorych na hemofilię otrzymujących emicizumab.

W ostatnich latach długość życia chorych na hemofilię i pokrewne skazy krwotoczne znacząco się wydłużyła. W związku z powyższym w tej grupie pacjentów pojawiły się problemy zdrowotne związane ze starszym wiekiem m.in. choroby układu sercowo-naczyniowego. Nie ma opracowanych wytycznych postępowania z chorymi na skazy krwotoczne  z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca. Autorzy prezentowanego artykułu dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego przezskórnych interwencji wieńcowych (percutaneous coronary interwention, PCI) u chorych na skazy krwotoczne i na tej podstawie przedstawili sposoby postępowania.

Małopłytkowość immunologiczna (immune thrombocytopenia, ITP) jest chorobą charakteryzującą się zwiększoną destrukcją płytek krwi oraz zmniejszoną ich produkcją. W obrazie klinicznym dominują objawy skazy krwotocznej ale w tej grupie chorych zwiększone jest także ryzyko powikłań zakrzepowych.

Emicizumab jest rekombinowanym, humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalym, które wiążąc aktywny czynnik krzepnięcia IX z czynnikiem krzepnięcia X zastępuje funkcję czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). U chorych na hemofilię A lek ten przywraca zdolność generowania trombiny. Okres półtrwania emicizumabu wynosi około 4 tygodni co umożliwia jego stosowanie raz w tygodniu, co 2 tygodnie a nawet co 4 tygodnie. Kolejną zaletą tego leku jest podskórna droga podawania. Emicizumab stosuje się w profilaktyce krwawień u chorych na hemofilię bez inhibitora oraz powikłaną inhibitorem. Lek cechuje się wysoką skutecznością i dobrą tolerancja. Jednak obawę budzi możliwość wywarzania przez chorych otrzymujących emicizumab przeciwciał skierowanych przeciw temu lekowi (anti-drug antibodies, ADAs),  neutralizujących jego działanie.

Przedstawiamy Państwu tabelę zawierającą aktualne dane dotyczące zaplecza laboratoryjnego ośrodków realizujących „Narodowy Program Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2019-2023”.

Małopłytkowość z towarzyszącą mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA) obserwuje się w powikłaniach typowych dla ciąży takich jak stan przedrzucawkowy czy zespół HEELP. Są też one charakterystycznym objawem zakrzepowej plamicy małopłytkowej, która nie jest specyficzna dla ciąży ale często jest związana z tym stanem. Przyczyny małopłytkowości i MAHA obserwowane u ciężarnych przedstawiono w tabeli nr 1.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych na hemofilię A jest powstanie przeciwciał przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII) zwanych inhibitorem lub krążącym antykoagulantem. Po wprowadzeniu do leczenia emicizumabu, który okazał się wysoce skuteczny w profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A powikłaną inhibitorem pojawiały się wątpliwości co do zasadności dalszego prowadzenia indukcji tolerancji immunologicznej (immune tolerance induction, ITI). Jednak po wykryciu inhibitora FVIII, jego eliminacja nadal pozostaje głównym celem terapeutycznym.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) jest rzadkim schorzeniem (2 do 6 przypadków na milion), wywoływanym zazwyczaj przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko proteazie ADAMTS13. ADAMTS13 odpowiada za regulację procesu multimeryzacji czynnika von Willebranda (VWF) oraz adhezję płytek krwi, poprzez rozszczepianie multimerów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej na mniejsze fragmenty. Ciężki niedobór ADAMTS13 (aktywność <10% normy) prowadzi do akumulacji bardzo dużych multimerów VWF, które agregują z płytkami krwi i powodują mikroangiopatyczną zakrzepicę płytkową.

Pojawienie się przeciwciał neutralizujących do czynnika VIII jest poważnym powikłaniem leczenia substytucyjnego chorych z hemofilią A. U około 70% chorych poddanych wywoływaniu tolerancji immunologicznej udaje się uzyskać immunotolerancję całkowitą lub częściową i wówczas możliwe jest dalsze stosowanie terapii substytucyjnej czynnikiem krzepnięcia do profilaktyki i do leczenia krwawień, bez nawrotu inhibitora. 

Na początku 2020 roku świat dowiedział się o nowym beta koronawirusie, który w grudniu 2019 roku wywołał epidemię zapalenia płuc w Wuhan w Chinach. Wirus otrzymał nazwę „drugi koronawirus ciężkiego ostrego zespołu oddechowego” (SARS-CoV-2), a choroba przez niego wywołana została nazwana chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19). Wirus SARS-Co-V2 wnika do komórek gospodarza poprzez  przyłączenie do enzymu konwertującego angiotensynę typu 2 (angiotensin-converting enzyme-2, ACE2).

Hemofilia należy do chorób sprzężonych z płcią, chorują na nią głównie mężczyźni a kobiety są jej nosicielkami. Hemofilia A spowodowana jest niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII), a hemofilia B niedoborem czynnika krzepnięcia IX (factor IX, FIX). U kobiet dochodzi do  losowej inaktywacji jednego z chromosomów X (lyonizacja), która zachodzi na wczesnym etapie embriogenezy.

Dogmat, że hemofilia dotyczy tylko mężczyzn i jest przenoszona przez kobiety nosicielki przez wieki utrudniał rozpoznanie hemofilii u kobiet i dziewcząt, które miały objawy ciężkiej skazy krwotocznej podobnie jak chorzy mężczyźni. Tymczasem, choć ciężka i umiarkowana postać hemofilii jest wykrywana u kobiet sporadycznie, w USA 16% pacjentów z hemofilią A łagodną i około 25% z hemofilią B łagodną stanowią kobiety i dziewczynki. 

W praktyce klinicznej spotyka się pacjentów, u których występuje skłonność do krwawień pomimo prawidłowych badań układu hemostazy. W tej grupie osób fenotyp krwotoczny jest zazwyczaj łagodny lub umiarkowany. Najczęściej obserwuje się krwawienia z nosa, skłonność do siniaczenia, u kobiet krwotoczne miesiączki, rzadziej krwotoki krwotocznej pooperacyjne czy poporodowe.

Najpoważniejszym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię jest powstanie inhibitora. Szacuje się, że inhibitory występują u 25-40% pacjentów z ciężką hemofilią A i 3-12% z umiarkowana i łagodną postacią tej choroby. U pacjentów z ciężką hemofilią A ryzyko powstanie inhibitora zależy od liczby dni ekspozycji na koncentrat czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII). Najczęściej inhibitor pojawia się u najmłodszych dzieci podczas pierwszych 10-15 dni ekspozycji na koncentrat FVIII. Ryzyko powstania inhibitora spada do 1% po 50 dniach ekspozycji na koncentrat FVIII. U pacjentów z nie ciężką hemofilią A mediana wystąpienia inhibitora to 28 dzień ekspozycji na koncentrat FVIII, a 69% chorych wytwarza inhibitor przed  50 dniem ekspozycji. U chorych na umiarkowaną i łagodną hemofilię A ryzyko powstania inhibitora jest na porównywalnym poziomie przez całe życie.

Dzięki intensywnym pracom naukowo-badawczym już po  roku od pojawienia się wirusa SARS-CoV-2 dostępne stały się szczepionki, które pozwoliły na ograniczenie pandemii. Jednak pod koniec lutego 2021 r. okazało się, że u niektórych pacjentów zaszczepionych szczepionką opartą na adenowirusie (ChAdOx1-S) firmy Astra Zeneca dochodzi do małopłytkowości i powikłań zakrzepowych o nietypowej lokalizacji (zatoki żylne mózgu, żyły trzewne). W kwietniu 2021 r.  pojawiły się informacje o podobnych powikłaniach  po szczepieniu preparatem firmy Johnson and Johnson (szczepionka oparta na wektorze adenowirusowym Ad26.COV2.5). Powikłania te określono jako immunologiczną zakrzepową małopłytkowość poszczepienną (vaccine induced immune thrombotic thrombocytopenia, VITT) oraz zakrzepicę z małopłytkowością (thrombosis with thrombocytopenia, TTS).

Standardem leczenia chorych na ciężką postać hemofilii jest profilaktyka krwawień. Założeniem profilaktyki jest, zamiana ciężkiej postaci choroby na łagodną poprzez regularną substytucję koncentratu czynnika krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII) lub IX (factor IX, FIX). Profilaktyka pierwotna wprowadzona we wczesnym dzieciństwie  ma uchronić stawy przed rozwojem artropatii. Natomiast profilaktyka rozpoczęta w późniejszym wieku (wtórna lub trzeciorzędowa) spowalnia postęp artropatii.

Wywiad:
• Typ 3 choroby vW rozpoznany we wczesnym dzieciństwie; w rodzinie chorzy brat i kuzynka  (również typ 3) oraz syn (typ 1), dodatkowo w wywiadzie rodzinnym niewyjaśniony zgon brata matki w dzieciństwie
• Bez istotnych krwawień (rzadko niewielkie z dziąseł, siniaczenie), pacjent neguje krwawienia do stawów/mięśni, koncentrat VWF/FVIII podawano jedynie do ekstrakcji zębów
• Nieobjęty leczeniem domowym do 2009 roku (51 r.ż.): wówczas wydano 1 dawkę koncentratu VWF/FVIII do domu na wypadek krwawienia
• w 2009 roku rozległy krwiak mięśni uda po urazie, podawano 2400 j./d VWF przez 10 dni z dobrym efektem
• 2005.: nieskuteczne leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (interferonem z rybawiryną)

Rekombinowany czynnik rFVIIIFc - białko fuzyjne to obecnie jedyny czynnik krzepnięcia VIII o wydłużonym czasie półtrwania dostępny dla dzieci poniżej 12 r.ż. zarówno do profilaktyki i leczenia krwawień jak i do stosowania w okresie okołooperacyjnym. Lek ten został zarejestrowany jako pierwszy czynnik VIII o wydłużonym czasie półtrwania - w USA przez FDA oraz w Europie przez EMA.

W ciągu ostatnich lat dokonał się ogromy postęp w leczeniu chorych na hemofilię. Wprowadzono nowe koncentraty czynników krzepnięcia o przedłużonym czasie działania oraz nowe terapie niesubstytucyjne.
Emicizumab jest rekombinowanym, monoklonalnym przeciwciałem, które aktywuje czynnik krzepnięcia X przy braku czynnika krzepnięcia VIII. Emicizumab jest zarejestrowany do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem i bez inhibitora. Lek podaje się podskórnie co tydzień, dwa lub cztery tygodnie. Możliwość podskórnego podawania jest największą zaletą tego leku.

Nadrzędnym celem w postępowaniu z chorym na ciężką hemofilię powinno być efektywne zapobieganie samoistnym krwawieniom do stawów i mięśni, wylewom krwi zagrażającym życiu, w tym – śródczaszkowym, prewencja krwawień w okresie okołooperacyjnym oraz skuteczne zwalczanie wszystkich ostrych epizodów krwotocznych. Cel ten jest możliwy do zrealizowania poprzez stosowanie długoterminowej profilaktyk krwawień, rozpoczętej w pierwszych latach życia. Przebieg kliniczny hemofilii różni się pomiędzy chorymi dlatego optymalne postępowanie to indywidualne dobranie schematu profilaktyki (personalizacja).

Choroba COVID-19 (coronavirus disease 2019) to ostra choroba zakaźna układu oddechowego o bardzo dużej zaraźliwości i często ciężkim przebiegu klinicznym. Zahamowanie rozprzestrzeniania się wirusa można osiągnąć tylko poprzez zaszczepienie całej populacji. Przeprowadzenie masowych szczepień stanowi ogromne przedsięwzięcie logistyczne. Jednak wyzwaniem jest także często przekonanie pacjentów do poddania się szczepieniu gdyż wielu z nich ma obawy dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności szczepień przeciw COVID-19.